Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 037203

   Библиографические данные

(11) Номер патентного документа

037203

(21) Номер евразийской заявки

201401254

(22) Дата подачи евразийской заявки

2013.05.14

(51) Индексы Международной патентной классификации

C07D 207/40 (2006.01)

(43)(13) Дата публикации евразийской заявки, код вида документа

A1 2015.09.30 Бюллетень № 09  тит.лист, описание 

(45)(13) Дата публикации евразийского патента, код вида документа

B1 2021.02.18 Бюллетень № 02  тит.лист, описание 

(31) Номер заявки, на основании которой испрашивается приоритет

61/647,373
61/770,983
61/773,067
13/799,244

(32) Дата подачи заявки, на основании которой испрашивается приоритет

2012.05.15
2013.02.28
2013.03.05
2013.03.13

(33) Код страны, идентифицирующий ведомство или организацию, которая присвоила номер заявки, на основании которой испрашивается приоритет

US
US
US
US

(86) Номер и дата подачи международной заявки

US2013/040951

(87) Номер и дата публикации международной заявки

2013/173337 2013.11.21

(71) Сведения о заявителе(ях)

СИЭТЛ ДЖИНЕТИКС, ИНК. (US)

(72) Сведения об изобретателе(ях)

Лайон Роберт, Доронина Светлана, Боуви Тимоти (US)

(73) Сведения о патентовладельце(ах)

СИЭТЛ ДЖИНЕТИКС, ИНК. (US)

(74) Сведения о представителе(ях)
или патентном поверенном

Воробьев В.А., Фелицына С.Б. (RU)

(54) Название изобретения

КОНЪЮГАТЫ АНТИТЕЛО-ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО С САМОСТАБИЛИЗИРУЮЩИМИСЯ ЛИНКЕРАМИ

   Формула  [ENG]
(57) 1. Конъюгат лиганд-лекарство, имеющий формулу
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль, где
индекс p лежит в диапазоне от 1 до 20;
D представляет собой лекарственную группу, представляющую собой цитотоксическое средство, выбранное из
группы, состоящей из антитубулиновых веществ, ауристатинов, ДНК-связывающих веществ, взаимодействующих с малой бороздкой, ингибиторов репликации ДНК, алкилирующих веществ, антрациклинов, антибиотиков, антифолатов, антиметаболитов, химиотерапевтических сенсибилизаторов, дуокармицинов, этопозидов, фторированных пиримидинов, ионофоров, лекситропсинов, нитрозомочевин, платинолов, пуриновых антиметаболитов, пуромицинов, радиационных сенсибилизаторов, стероидов, таксанов, ингибиторов топоизомеразы и алкалоидов барвинка;
Ab является антителом;
М1 выбран из группы, состоящей из
Zoom in
где S является атомом серы указанного антитела;
группа Zoom in выбрана из группы, состоящей из
Zoom in
BU представляет собой основную группу, выбранную из группы, состоящей из -(CH2)xNH2, -(CH2)xNHRa и -(CH2)xNRa2, где x - целое число от 0 до 4, когда присутствует формула (ii), и x - целое число от 1 до 4, когда присутствует формула (i) или (iii); и каждый Ra независимо выбран из группы, состоящей из C1-6алкила и C1-6галоалкила;
НЕ представляет собой карбонильную группу;
LO представляет собой вторичную линкерную группу, имеющую формулу
Zoom in
где волнистые линии показывают точки присоединения в формуле конъюгата лиганд-лекарство; причем
-А- представляет собой расширитель, индекс а' равен 0 или 1;
когда индекс а' равен 1, -Аа'- включает в себя расширяющую группу, выбранную из следующих: -NH-(C1-C10-алкилен)-, -NH-(C1-C10-алкилен)-NH-С(O)-(C1-C10-алкилен)-, -NH-(C1-C10-алкилен)-С(O)-NH-(C1-C10-алкилен)-, -NH-(CH2CH2O)s-, -NH-(CH2CH2O)s-CH2-, -NH-(CH2CH2NH)s-(CH2)s, -NH-(CH2CH2NH)s-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)s, -NH-(C3-C8-карбоцикло)-, -NH-(C6-C20-арилен-)- и -NH-(C3-C8-гетероцикло-)-, где каждый s независимо равен 1-10; или -Аа'- имеет следующую формулу:
Zoom in
где волнистая линия у карбонильной группы показывает точку присоединения к остальной части LO, а вторая волнистая линия показывает точку присоединения в формуле конъюгата лиганд-лекарство; и
R13 представляет собой -C1-C10-алкилен-, -C3-C8-карбоцикло-, -C6-C20-арилен-, -C1-C30-гетероалкилен-, -C3-C8-гетероцикло-, -(C1-C10-алкилен)-(C6-C20-арилен)-, -(C6-C20-арилен)-(C1-C10-алкилен)-, -(C1-C10-алкилен)-(C3-C8-карбоцикло)-, -(C3-C8-карбоцикло)-(C1-C10-алкилен)-, -(C1-C10-алкилен)-(C3-C8-гетероцикло)-, -(C3-C8-гетероцикло)-(C1-C10-алкилен)-, -(CH2CH2O)1-10(-CH2)1-3- или -(CH2CH2NH)1-10(-CH2)1-3-,
где C38-гетероцикл относится к одновалентной замещенной ароматической или неароматической моноциклической или бициклической кольцевой структуре, содержащей от 3 до 8 атомов углерода в качестве членов кольца и от одного до четырех гетероатомов в качестве членов кольца, независимо выбранных из N, О, Р или S, и полученной удалением одного атома водорода от атома кольца родительской кольцевой системы; и
1) -W- представляет собой отщепляемую группу, индекс w' равен 0 или 1;
когда индекс w' равен 1, -Ww'- представляет собой -(-АА-)1-12- или (-AA-AA-)1-6, где АА в каждом случае независимо выбран из природных или неприродных аминокислот, и связь между отщепляемой группой (W) и лекарственной группой (D) или разделителем (Y) является ферментативно расщепляемой под действием связанной с опухолью протеазы;
-Y- представляет собой разделительную группу, и индекс у' равен 0 или 1; и
когда индекс у' равен 1, Yy' представляет собой п-аминобензиловую спиртовую (РАВ) группу, чей фениленовый участок необязательно замещен галогеном, -CN, -NO2, -С18-алкилом или -O-(C1-C8-алкилом);
или
2) -Ww'-Yy'- является глюкуронидной группой, имеющей структуру
Zoom in
где Su - фрагмент молекулы сахара;
-О'- означает гликозидный мостик, который является сайтом расщепления b-глюкуронидазой, который расщепляется лизосомальной b-глюкуронидазой человека;
каждый R независимо является водородом, галогеном, -CN или -NO2;
волнистая связь, прилегающая к атому азота, означает ковалентное присоединение к расширителю (А); и
волнистая связь, прилегающая к кислороду, означает ковалентное присоединение к лекарственной группе (D) через карбонатную или карбаматную группу.
2. Конъюгат лиганд-лекарство по п.1, в котором w' равен 1 и W сконъюгирован непосредственно с лекарственной группой.
3. Конъюгат лиганд-лекарство по п.1, в котором w' равен 1 и W сконъюгирован непосредственно с разделителем.
4. Конъюгат лиганд-лекарство по п.1, в котором АА в каждом случае независимо выбран из природных аминокислот.
5. Конъюгат лиганд-лекарство по п.1, где w' равен 0.
6. Конъюгат лиганд-лекарство по п.1, где w' равен 1 и каждый из а' и у' равен 0.
7. Конъюгат лиганд-лекарство по п.1, где связь между отщепляемой группой (W) и лекарственной группой (D) или разделителем (Y) является ферментативно расщепляемой под действием катепсина В, С и D или плазминовой протеазы.
8. Конъюгат лиганд-лекарство по п.1, где лекарственная группа (D) представляет собой цитотоксическое средство, выбранное из ауристатинов, камптотецинов, дуокармицинов, этопозидов, майтанзинов, майтанзиноидов, таксанов, бензодиазепинов и алкалоидов барвинка.
9. Конъюгат лиганд-лекарство по п.1, где лекарственная группа (D) представляет собой цитотоксическое средство, выбранное из ауристатинов и пирролобензодиазепинов.
10. Конъюгат лиганд-лекарство по п.1, имеющий формулу
Zoom in
или его соль, где
BU представляет собой -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2 или -CH2CH2CH2CH2NH2, и индекс p лежит в диапазоне от 1 до 12.
11. Конъюгат лиганд-лекарство по п.10, в котором а' равно 0, и Ww' представляет собой дипептид.
12. Конъюгат лиганд-лекарство по п.11, в котором Ww' выбран из группы, состоящей из Вал-Цит, Фен-Лиз или Вал-Ала.
13. Конъюгат лиганд-лекарство по п.12, в котором D представляет собой ауристатин, выбранный из группы, состоящей из АЕ, AFP, AEB, AEVB, MMAF и ММАЕ.
14. Конъюгат лиганд-лекарство по любому из пп.10-13, в котором антитело является моноклональным антителом.
15. Конъюгат лиганд-лекарство по п.10, в котором индекс а' равен 0, Ww' представляет собой Вал-Цит, и Yy' представляет собой группу РАВ.
16. Конъюгат лиганд-лекарство по п.10, в котором индекс а' равен 0, Ww' представляет собой Вал-Цит, Yy' представляет собой группу РАВ и индекс p лежит в диапазоне от 1 до 8.
17. Конъюгат лиганд-лекарство по п.16, в котором D представляет собой ММАЕ.
18. Конъюгат лиганд-лекарство по п.10, в котором индекс а' равен 0, Ww' представляет собой Вал-Цит, Yy' представляет собой группу РАВ и D представляет собой ММАЕ.
19. Конъюгат лиганд-лекарство по любому из пп.1 и 15-18, в котором группа РАВ имеет следующую структуру:
Zoom in
где волнистая линия у атома углерода карбонильной группы показывает точку присоединения к лекарственной группе (D), а вторая волнистая линия показывает точку присоединения к остальной формуле конъюгата лиганд-лекарство.
20. Конъюгат лиганд-лекарство по п.1, имеющий следующую структуру:
Zoom in
или структуру, в которой сукцинимидное кольцо гидролизовано, или ее соль, где mAb представляет собой моноклональное антитело, и S представляет собой атом серы моноклонального антитела.
21. Конъюгат лиганд-лекарство по п.20, в котором индекс p составляет около 4.
22. Конъюгат лекарство-линкер, имеющий формулу
Zoom in
или его соль, где
D представляет собой лекарственную группу, представляющую собой цитотоксическое средство, выбранное из
группы, состоящей из антитубулиновых веществ, ауристатинов, ДНК-связывающих веществ, взаимодействующих с малой бороздкой, ингибиторов репликации ДНК, алкилирующих веществ, антрациклинов, антибиотиков, антифолатов, антиметаболитов, химиотерапевтических сенсибилизаторов, дуокармицинов, этопозидов, фторированных пиримидинов, ионофоров, лекситропсинов, нитрозомочевин, платинолов, пуриновых антиметаболитов, пуромицинов, радиационных сенсибилизаторов, стероидов, таксанов, ингибиторов топоизомеразы и алкалоидов барвинка;
группа Zoom in выбрана из группы, состоящей из
Zoom in
BU представляет собой основную группу, выбранную из группы, состоящей из -(CH2)xNH2, -(CH2)xNHRa и -(CH2)xNRa2, где x - целое число от 0 до 4, когда присутствует формула (ii), или х - целое число от 1 до 4, когда присутствует формула (i) или (iii); и каждый Ra независимо выбран из группы, состоящей из кислотолабильной защитной группы, С1-6алкила и C1-6галоалкила;
НЕ представляет собой карбонильную группу;
LO представляет собой вторичную линкерную группу, имеющую формулу
Zoom in
где волнистые линии показывают точки присоединения в формуле конъюгата лиганд-лекарство; причем
-А- представляет собой расширитель, индекс а' равен 0 или 1;
когда индекс а' равен 1, -Аа'- включает в себя расширяющую группу, выбранную из следующих: -NH-(C1-C10-алкилен)-, -NH-(C1-C10-алкилен)-NH-С(O)-(C1-C10-алкилен)-, -NH-(C1-C10-алкилен)-С(O)-NH-(C1-C10-алкилен)-, -NH-(CH2CH2O)s-, -NH-(CH2CH2O)s-CH2-, -NH-(CH2CH2NH)s-(CH2)s, -NH-(CH2CH2NH)s-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)s, -NH-(C3-C8-карбоцикло)-, -NH-(C6-C20-арилен-)- и -NH-(C3-C8-гетероцикло-)-, где каждый s независимо равен 1-10; или
а'- имеет следующую формулу:
Zoom in
где волнистая линия у карбонильной группы показывает точку присоединения к остальной части LO, а вторая волнистая линия показывает точку присоединения в формуле конъюгата лиганд-лекарство; и
R13 представляет собой -C1-C10-алкилен-, -C3-C8-карбоцикло-, -C6-C20-арилен-, -C1-C30-гетероалкилен-, -C3-C8-гетероцикло-, -(C1-C10-алкилен)-(C6-C20-арилен)-, -(C6-C20-арилен)-(C1-C10-алкилен)-, -(C1-C10-алкилен)-(C3-C8-карбоцикло)-, -(C3-C8-карбоцикло)-(C1-C10-алкилен)-, -(C1-C10-алкилен)-(C3-C8-гетероцикло)-, -(C3-C8-гетероцикло)-(C1-C10-алкилен)-, -(CH2CH2O)1-10(-CH2)1-3- или -(CH2CH2NH)1-10(-CH2)1-3-,
где C3-C8-гетероцикл относится к одновалентной замещенной ароматической или неароматической моноциклической или бициклической кольцевой структуре, содержащей от 3 до 8 атомов углерода в качестве членов кольца и от одного до четырех гетероатомов в качестве членов кольца, независимо выбранных из N, О, Р или S, и полученной удалением одного атома водорода от атома кольца родительской кольцевой системы; и
1) -W- представляет собой отщепляемую группу, индекс w' равен 0 или 1;
когда индекс w' равен 1, -Ww'- представляет собой -(-АА-)1-12- или (-АА-АА-)1-6, где АА в каждом случае независимо выбран из природных или неприродных аминокислот, и связь между отщепляемой группой (W) и лекарственной группой (D) или разделителем (Y) является ферментативно расщепляемой под действием связанной с опухолью протеазы; и
-Y- представляет собой разделительную группу, и индекс у' равен 0 или 1;
когда индекс у' равен 1, Yy' представляет собой п-аминобензиловую спиртовую (РАВ) группу, чей фениленовый участок необязательно замещен галогеном, -CN, -NO2, -С18-алкилом или -O-(С18-алкилом);
или
2) -Ww'-Yy'- является глюкуронидной группой, имеющей структуру
Zoom in
где Su - фрагмент молекулы сахара;
-О'- означает гликозидный мостик, который является сайтом расщепления b-глюкуронидазой, который расщепляется лизосомальной b-глюкуронидазой человека;
каждый R независимо является водородом, галогеном, -CN или -NCh;
волнистая связь, прилегающая к атому азота, означает ковалентное присоединение к расширителю (А); и
волнистая связь, прилегающая к кислороду, означает ковалентное присоединение к лекарственной группе (D) через карбонатную или карбаматную группу.
23. Конъюгат лекарство-линкер по п.22, в котором w' равен 1 и W сконъюгирован непосредственно с лекарственной группой.
24. Конъюгат лекарство-линкер по п.22, в котором w' равен 1 и W сконъюгирован непосредственно с разделителем.
25. Конъюгат лекарство-линкер по п.22, в котором АА в каждом случае независимо выбран из природных аминокислот.
26. Конъюгат лекарство-линкер по п.22, где связь между отщепляемой группой (W) и лекарственной группой (D) или разделителем (Y) является ферментативно расщепляемой под действием катепсина В, С и D или плазминовой протеазы.
27. Конъюгат лекарство-линкер по п.22, где лекарственная группа (D) представляет собой цитотоксическое средство, выбранное из ауристатинов, камптотецинов, дуокармицинов, этопозидов, майтанзинов, майтанзиноидов, таксанов, бензодиазепинов и алкалоидов барвинка.
28. Конъюгат лекарство-линкер по п.22, где лекарственная группа (D) представляет собой цитотоксическое средство, выбранное из ауристатинов и пирролобензодиазепинов.
29. Конъюгат лекарство-линкер по п.22, где w' равен 0.
30. Конъюгат лекарство-линкер по п.22, где w' равен 1; и каждый из а' и у' равен 0.
31. Конъюгат лекарство-линкер по п.22, имеющий формулу
Zoom in
или его соль, где
BU представляет собой -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2 или -CH2CH2CH2CH2NH2 или их защищенные кислотолабильными группами формы.
32. Конъюгат лекарство-линкер по п.31, в котором а' равно 0 и Ww' представляет собой дипептид.
33. Конъюгат лекарство-линкер по п.31, в котором Ww' выбран из группы, состоящей из Вал-Цит, Фен-Лиз или Вал-Ала.
34. Конъюгат лекарство-линкер по п.31, в котором D представляет собой ауристатин, выбранный из группы, состоящей из АЕ, AFP, AEB, AEVB, MMAF и ММАЕ.
35. Конъюгат лекарство-линкер по п.31, в котором индекс а' равен 0, Ww' представляет собой Вал-Цит и Yy' представляет собой группу РАВ.
36. Конъюгат лекарство-линкер по п.35, в котором D представляет собой ММАЕ.
37. Конъюгат лекарство-линкер по п.31, в котором индекс а' равен 0, Ww' представляет собой Вал-Цит, Yy' представляет собой группу РАВ и D представляет собой ММАЕ.
38. Конъюгат лекарство-линкер по любому из пп.22 и 35-37, в котором группа РАВ имеет следующую структуру:
Zoom in
где волнистая линия у атома углерода карбонильной группы показывает точку присоединения к лекарственной группе (D), а вторая волнистая линия показывает точку присоединения к остальной формуле конъюгата лекарство-линкер.
39. Конъюгат лекарство-линкер по п.22, имеющий следующую структуру:
Zoom in
или его соль.
40. Линкерный интермедиат, имеющий формулу, выбранную из группы, состоящей из (а) и (b)
Zoom in
или его соль или его кислотолабильная аминозащищенная форма, где R11 и R12 независимо выбраны из Н и C1-6алкила.
41. Линкерный интермедиат по п.40, имеющий формулу (а).
42. Линкерный интермедиат по п.40, имеющий формулу (а) в подходящей кислотолабильной аминозащищенной форме, в которой амин защищен кислотолабильной защитной группой.
43. Линкерный интермедиат по п.42, в котором упомянутая кислотолабильная защитная группа для амина является Вос-защитной группой.


 
Назад|  Новый поиск