Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 035558

   Библиографические данные

(11) Номер патентного документа

035558

(21) Номер евразийской заявки

201790983

(22) Дата подачи евразийской заявки

2015.11.05

(51) Индексы Международной патентной классификации

C07D 233/24 (2006.01)
C07D 487/04 (2006.01)

(43)(13) Дата публикации евразийской заявки, код вида документа

A1 2017.10.31 Бюллетень № 10  тит.лист, описание 

(45)(13) Дата публикации евразийского патента, код вида документа

B1 2020.07.07 Бюллетень № 07  тит.лист, описание 

(31) Номер заявки, на основании которой испрашивается приоритет

14192203.9

(32) Дата подачи заявки, на основании которой испрашивается приоритет

2014.11.07

(33) Код страны, идентифицирующий ведомство или организацию, которая присвоила номер заявки, на основании которой испрашивается приоритет

EP

(86) Номер и дата подачи международной заявки

EP2015/075789

(87) Номер и дата публикации международной заявки

2016/071435 2016.05.12

(71) Сведения о заявителе(ях)

БАЙЕР ФАРМА АКЦИЕНГЕЗЕЛЬШАФТ (DE)

(72) Сведения об изобретателе(ях)

Петерс Ян-Георг, Рубенбауэр Филипп, Гётц Даниэль, Гроссбах Даня, Маис Франц-Йозеф, Ширмер Хайко, Штиль Йюрген, Ловис Кай, Лендер Андреас (DE), Зайфрид Мартин, Цвайфель Теодор, Марти Морус, Вайнгертнер Гюнтер (CH)

(73) Сведения о патентовладельце(ах)

БАЙЕР ФАРМА АКЦИЕНГЕЗЕЛЬШАФТ (DE)

(74) Сведения о представителе(ях)
или патентном поверенном

Веселицкая И.А., Веселицкий М.Б., Кузенкова Н.В., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В., Соколов Р.А., Кузнецова Т.В. (RU)

(54) Название изобретения

СИНТЕЗ КОПАНЛИСИБА И ЕГО ДИГИДРОХЛОРИДА

   Формула  [ENG]
(57) 1. Способ получения копанлисиба (10)
Zoom in
который включает следующую стадию А9:
в которой соединение формулы (9)
Zoom in
реагирует с соединением формулы (9b)
Zoom in
с образованием копанлисиба (10)
Zoom in
где соединение формулы (9)
Zoom in
получают с помощью следующей стадии А8:
в которой соединение формулы (8)
Zoom in
реагирует с соединением формулы (8а)
Zoom in
с образованием соединения формулы (9);
где соединение формулы (8)
Zoom in
получают с помощью следующей стадии А7:
в которой соединение формулы (7)
Zoom in
реагирует с восстановителем с образованием соединения формулы (8);
где соединение формулы (7)
Zoom in
получают с помощью следующей стадии А6:
в которой соединение формулы (6)
Zoom in
реагирует с аннелирующим агентом с образованием соединения формулы (7);
где соединение формулы (6)
Zoom in
получают с помощью следующей стадии А5:
в которой соединение формулы (5)
Zoom in
реагирует с восстановителем с образованием соединения формулы (6).
2. Способ в соответствии с п.1, где стадию А9 осуществляют в присутствии катализатора, такого как N,N-диметил-4-аминопиридин.
3. Способ в соответствии с п.1 или 2, где стадию А9 осуществляют в присутствии связующего агента, такого как гидрохлорид N-[3-(диметиламино)пропил]-N'-этилкарбодиимида.
4. Способ в соответствии с любым из пп.1-3, где стадию А9 осуществляют в растворителе, таком как N,N-диметилформамид.
5. Способ в соответствии с любым из пп.1-4, где стадию А8 осуществляют в присутствии основания, такого как карбонат калия.
6. Способ в соответствии с любым из пп.1-5, где стадию А8 осуществляют в растворителе, который представляет собой н-бутанол.
7. Способ в соответствии с любым из пп.1-6, где стадию А8 осуществляют с нагреванием в колбе с обратным холодильником.
8. Способ в соответствии с любым из пп.1-7, где на стадии А7 восстановитель представляет собой водород.
9. Способ в соответствии с любым из пп.1-8, где стадию А7 осуществляют в присутствии металлического катализатора, такого как палладий на угле, в особенности 5% палладий на угле, который смачивается водой, где соединение формулы (7) необязательно растворяют в растворителе или суспендируют в растворителе, таком как N,N-диметилформамид.
10. Способ в соответствии с любым из пп.1-9, где стадию А7 осуществляют в присутствии кислоты, такой как трифторуксусная кислота.
11. Способ в соответствии с любым из пп.1-10, где стадию А6 осуществляют в присутствии основания, такого как триэтиламин.
12. Способ в соответствии с любым из пп.1-11, где стадию А6 осуществляют с аннелирующим агентом, который представляет собой бромистый цианоген (бромцианид).
13. Способ в соответствии с любым из пп.1-12, где стадию А6 осуществляют в растворителе, таком как ацетонитрил или дихлорметан.
14. Способ в соответствии с любым из пп.1-13, где на стадии А5 восстановитель представляет собой водород.
15. Способ в соответствии с любым из пп.1-14, где стадию А5 осуществляют в присутствии биметаллического катализатора, такого как платина/железо на угле, в особенности 1% Pt/0,2% Fe/C, который смачивается водой, и где соединение формулы (5) необязательно растворяют в растворителе или суспендируют в растворителе, таком как тетрагидрофуран.
16. Способ в соответствии с любым из пп.1-15, где соединение формулы (6)
Zoom in
получают с помощью следующей стадии А5:
в которой соединение формулы (5)
Zoom in
реагирует с водородом в присутствии биметаллического катализатора, который представляет собой 1% Pt/0,2% Fe/C, который смачивается водой в суспензии в тетрагидрофуране, с образованием соединения формулы (6).
17. Способ в соответствии с любым из пп.1-16, где соединение формулы (5)
Zoom in
получают с помощью следующей стадии А4:
в которой соединение формулы (4)
Zoom in
реагирует с этилендиамином с образованием соединения формулы (5).
18. Способ в соответствии с п.17, где стадию А4 осуществляют в присутствии N-бромсукцинимида.
19. Способ в соответствии с п.17 или 18, где стадию А4 осуществляют в смеси растворителей, такой как метанол и ацетонитрил.
20. Способ в соответствии с любым из пп.17-19, где соединение формулы (4)
Zoom in
получают с помощью следующей стадии A3:
в которой соединение формулы (3)
Zoom in
реагирует с бензилбромидом с образованием соединения формулы (4).
21. Способ в соответствии с п.20, где стадию A3 осуществляют в растворителе, таком как N,N-диметилформамид.
22. Способ в соответствии с п.20 или 21, где стадию A3 осуществляют в присутствии основания, такого как карбонат калия.
23. Способ в соответствии с любым из пп.20-22, где стадию A3 осуществляют с нагреванием в колбе с обратным холодильником.
24. Способ в соответствии с любым из пп.20-23, где соединение формулы (3)
Zoom in
получают с помощью следующей стадии А2:
в которой соединение формулы (2)
Zoom in
реагирует с основанием с образованием соединения формулы (3).
25. Способ в соответствии с п.24, где на стадии А2 основание представляет собой карбонат калия.
26. Способ в соответствии с п.24 или 25, где стадию А2 осуществляют в растворителе, таком как метанол.
27. Способ в соответствии с любым из пп.24-26, где соединение формулы (2)
Zoom in
получают с помощью следующей стадии А1,
в которой соединение формулы (1) в растворителе
Zoom in
реагирует с азотной кислотой и серной кислотой с образованием соединения формулы (2).
28. Способ в соответствии с п.27, где на стадии А1 растворитель представляет собой дихлорметан.
29. Способ в соответствии с любым из пп.1-28, где соединение формулы (9b)
Zoom in
получают, включая следующую стадию А10: в которой:
а) соединение формулы (9а):
Zoom in
нагревают с основанием,
б) после охлаждения добавляют метил формиат,
в) добавляют гуанидин гидрохлорид с последующим нагреванием,
г) добавляют воду и водный раствор основания с последующим нагреванием,
д) добавляют водный раствор минеральной кислоты,
е) добавляют амин и фильтруют,
ж) добавляют водный раствор сильного основания,
з) добавляют водный раствор минеральной кислоты, таким образом получая соединение формулы (9b)
Zoom in
30. Способ в соответствии с п.29, где на стадии А10 а) основание представляет собой метилат натрия.
31. Способ в соответствии с п.29 или 30, где стадию А10 а) осуществляют в растворителе, таком как 1,4-диоксан.
32. Способ в соответствии с любым из пп.29-31, где на стадии А10 а) нагревание представляет собой нагревание в колбе с обратным холодильником.
33. Способ в соответствии с любым из пп.29-32, где на стадии А10 б) охлаждение представляет собой охлаждение до комнатной температуры.
34. Способ в соответствии с любым из пп.29-33, где на стадии А10 в) нагревание представляет собой нагревание в колбе с обратным холодильником.
35. Способ в соответствии с любым из пп.29-34, где на стадии А10 г) основание представляет собой гидроксид натрия.
36. Способ в соответствии с любым из пп.29-35, где на стадии А10 д) минеральная кислота представляет собой соляную кислоту.
37. Способ в соответствии с любым из пп.29-36, где на стадии А10 е) амин представляет собой дициклогексиламин.
38. Способ в соответствии с любым из пп.29-37, где на стадии А10 ж) сильное основание представляет собой гидроксид натрия.
39. Способ в соответствии с любым из пп.29-38, где на стадии А10 з) минеральная кислота представляет собой соляную кислоту.
40. Способ получения дигидрохлорида копанлисиба (11), который включает
стадию А9:
в которой соединение формулы (9)
Zoom in
реагирует с соединением формулы (9b)
Zoom in
с образованием копанлисиба (10)
Zoom in
где соединение формулы (9)
Zoom in
получают с помощью следующей стадии А8:
в которой соединение формулы (8)
Zoom in
реагирует с соединением формулы (8а)
Zoom in
с образованием соединения формулы (9);
где соединение формулы (8)
Zoom in
получают с помощью следующей стадии А7:
в которой соединение формулы (7)
Zoom in
реагирует с восстановителем с образованием соединения формулы (8);
где соединение формулы (7)
Zoom in
получают с помощью следующей стадии А6:
в которой соединение формулы (6)
Zoom in
реагирует с аннелирующим агентом с образованием соединения формулы (7);
где соединение формулы (6)
Zoom in
получают с помощью следующей стадии А5:
в которой соединение формулы (5)
Zoom in
реагирует с восстановителем с образованием соединения формулы (6);
и стадию А11:
в которой копанлисиб формулы (10)
Zoom in
реагирует с хлористым водородом с образованием дигидрохлорида копанлисиба (11)
Zoom in
41. Способ в соответствии с п.40, где хлористый водород представляет собой соляную кислоту.
42. Способ в соответствии с любым из пп.40, 41, в котором копанлисиб (10) или дигидрохлорид копанлисиба (11) получают с помощью следующих стадий, представленных на реакционной схеме 3.
Реакционная схема 3
Zoom in
43. Способ получения дигидрохлорида гидрата I копанлисиба (11), который включает
стадию А9:
в которой соединение формулы (9)
Zoom in
реагирует с соединением формулы (9b)
Zoom in
с образованием копанлисиба (10)
Zoom in
где соединение формулы (9)
Zoom in
получают с помощью следующей стадии А8:
в которой соединение формулы (8)
Zoom in
реагирует с соединением формулы (8а)
Zoom in
с образованием соединения формулы (9);
где соединение формулы (8)
Zoom in
получают с помощью следующей стадии А7:
в которой соединение формулы (7)
Zoom in
реагирует с восстановителем с образованием соединения формулы (8);
где соединение формулы (7)
Zoom in
получают с помощью следующей стадии А6:
в которой соединение формулы (6)
Zoom in
реагирует с аннелирующим агентом с образованием соединения формулы (7);
где соединение формулы (6)
Zoom in
получают с помощью следующей стадии А5:
в которой соединение формулы (5)
Zoom in
реагирует с восстановителем с образованием соединения формулы (6);
и стадию А11:
в которой копанлисиб формулы (10)
Zoom in
реагирует с хлористым водородом с образованием дигидрохлорида копанлисиба (11)
Zoom in
где дигидрохлорид копанлисиба (11) представлен в форме дигидрохлорида копанлисиба гидрата I, который имеет максимум пиков XRPD [°2Q] (медь (Cu)) 5,6, 7,0, 15,4 и 26,4.
44. Способ получения дигидрохлорида гидрата II копанлисиба (11), который включает следующую стадию А9:
в которой соединение формулы (9)
Zoom in
реагирует с соединением формулы (9b)
Zoom in
с образованием копанлисиба (10)
Zoom in
где соединение формулы (9)
Zoom in
получают с помощью следующей стадии А8:
в которой соединение формулы (8)
Zoom in
реагирует с соединением формулы (8а)
Zoom in
с образованием соединения формулы (9);
где соединение формулы (8)
Zoom in
получают с помощью следующей стадии А7:
в которой соединение формулы (7)
Zoom in
реагирует с восстановителем с образованием соединения формулы (8);
где соединение формулы (7)
Zoom in
получают с помощью следующей стадии А6:
в которой соединение формулы (6)
Zoom in
реагирует с аннелирующим агентом с образованием соединения формулы (7),
где соединение формулы (6)
Zoom in
получают с помощью следующей стадии А5:
в которой соединение формулы (5)
Zoom in
реагирует с восстановителем с образованием соединения формулы (6);
и стадию А11:
в которой копанлисиб формулы (10)
Zoom in
реагирует с хлористым водородом с образованием дигидрохлорида копанлисиба (11)
Zoom in
где дигидрохлорид копанлисиба (11) представлен в форме дигидрохлорида копанлисиба гидрата II, который имеет максимум пиков XRPD [°2Q] (медь (Cu)) 5,7 и 7,3.
45. Соединение
Zoom in
46. Применение соединения
Zoom in
для получения копанлисиба (10) или его дигидрохлорида или дигидрохлорида гидрата I копанлисиба или дигидрохлорида гидрата II копанлисиба:
Zoom in
где дигидрохлорид гидрат I имеет максимум пиков XRPD [°2Q] (медь (Cu)) 5,6, 7,0, 15,4 и 26,4, а дигидрохлорид гидрат II имеет максимум пиков XRPD [°2Q] (медь (Cu)) 5,7 и 7,3.


 
   Публикации документа
Раздел бюллетеня

Бюллетень,
дата публикации

Содержание публикации

MM4A
Досрочное прекращение действия евразийского патента из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание евразийского патента в силе

2021-06
2021.06.09

Код государства, на территории которого прекращено действие патента:
AZ, KG, TJ, TM
Дата прекращения действия: 2020.11.06.


 
Назад|  Новый поиск