Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 033689

   Библиографические данные

(11) Номер патентного документа

033689

(21) Номер евразийской заявки

201690752

(22) Дата подачи евразийской заявки

2014.10.10

(51) Индексы Международной патентной классификации

C07D 239/94 (2006.01)
C07D 237/28 (2006.01)
C07D 409/04 (2006.01)
C07D 409/14 (2006.01)
C07D 417/10 (2006.01)
A61K 31/517 (2006.01)
A61P 35/00 (2006.01)
C07D 403/12 (2006.01)
C07D 215/46 (2006.01)
C07D 215/54 (2006.01)
C07D 231/56 (2006.01)
C07D 401/04 (2006.01)
C07D 401/12 (2006.01)
C07D 403/04 (2006.01)
C07D 403/10(2006.01)

(43)(13) Дата публикации евразийской заявки, код вида документа

A1 2016.07.29 Бюллетень № 07  тит.лист, описание 

(45)(13) Дата публикации евразийского патента, код вида документа

B1 2019.11.18 Бюллетень № 11  тит.лист, описание 
B9 2020.04.29 Бюллетень № 04  тит.лист, описание 
B9 2020.06.09 Бюллетень № 06  тит.лист, описание 

(31) Номер заявки, на основании которой испрашивается приоритет

61/889,460
62/034,619
62/052,366
289/2014
103135318

(32) Дата подачи заявки, на основании которой испрашивается приоритет

2013.10.10
2014.08.07
2014.09.18
2014.10.09
2014.10.09

(33) Код страны, идентифицирующий ведомство или организацию, которая присвоила номер заявки, на основании которой испрашивается приоритет

US
US
US
US
US

(86) Номер и дата подачи международной заявки

US2014/060036

(87) Номер и дата публикации международной заявки

2015/054572 2015.04.16

(71) Сведения о заявителе(ях)

АРАКСИС ФАРМА ЛЛК (US)

(72) Сведения об изобретателе(ях)

Ли Ляньшэн, Фэн Цзюнь, У Тао, Жэнь Пинда, Лю И, Лю Юань, Лун Юнь Оливер (US)

(73) Сведения о патентовладельце(ах)

АРАКСИС ФАРМА ЛЛК (US)

(74) Сведения о представителе(ях)
или патентном поверенном

Носырева Е.Л. (RU)

(54) Название изобретения

ИНГИБИТОРЫ G12C KRAS
   Формула  [ENG]
(57) 1. Соединение, характеризующееся следующей структурой (I):
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер, где
А представляет собой CR1, CR2b, NR7 или S;
В представляет собой связь, CR1 или CR2c;
каждый из G1 и G2 независимо представляет собой N или СН;
каждый из W, X и Y независимо представляет собой N, NR5 или CR6;
Z представляет собой связь, N или CR6a, или Z представляет собой NH, если Y представляет собой С=О;
L1 представляет собой связь или NR7;
L2 представляет собой связь или С16алкилен;
R1 представляет собой арил;
каждый из R2a, R2b и R2c независимо представляет собой Н, галоген, -ОН, С16алкил, С16галоген­алкил, С16алкокси, С38циклоалкил, гетероарил или арил;
в каждом случае R3a и R3b независимо представляют собой Н, -ОН, -NH2, -СО2Н, галоген, циано, С16алкил, С26алкинил, гидроксилалкил, аминилалкил, алкиламинилалкил, цианоалкил, карбоксиалкил, аминилкарбонилалкил или аминилкарбонил; или R3a и R3b соединяются с образованием карбоциклического или гетероциклического кольца; или R3a представляет собой Н, -ОН, -NH2, -СО2Н, галоген, циано, С16алкил, С26алкинил, гидроксилалкил, аминилалкил, алкиламинилалкил, цианоалкил, карбоксиалкил, аминилкарбонилалкил или аминилкарбонил, a R3b соединяется с R4b с образованием карбоциклического или гетероциклического кольца;
в каждом случае R4a и R4b независимо представляют собой Н, -ОН, -NH2, -CO2H, галоген, циано, С16алкил, С26алкинил, гидроксилалкил, аминилалкил, алкиламинилалкил, цианоалкил, карбоксиалкил, аминилкарбонилалкил или аминилкарбонил; или R4a и R4b соединяются с образованием карбоциклического или гетероциклического кольца; или R4a представляет собой Н, -ОН, -NH2, -СО2Н, галоген, циано, С16алкил, С26алкинил, гидроксилалкил, аминилалкил, алкиламинилалкил, цианоалкил, карбоксиалкил, аминилкарбонилалкил или аминилкарбонил, a R4b соединяется с R3b с образованием карбоциклического или гетероциклического кольца;
в каждом случае R5 независимо представляет собой Н, С16алкил или связь с L1;
в каждом случае R6 независимо представляет собой Н, оксо, циано, цианоалкил, амино, аминилалкил, аминилалкиламинил, аминилкарбонил, аминилсульфонил, -CO2NRaRb, где каждый из Ra и Rb независимо представляет собой Н или С16алкил, или Ra и Rb соединяются с образованием карбоциклического или гетероциклического кольца, алкиламинил, галогеналкиламинил, гидроксилалкиламинил, амидинилалкил, амидинилалкокси, амидинилалкиламинил, гуанидинилалкил, гуанидинилалкокси, гуанидинилалкиламинил, С16алкокси, аминилалкокси, алкиламинилалкокси, алкилкарбонил­аминилалкокси, С16алкил, гетероциклил, гетероциклилокси, гетероциклилалкилокси, гетероциклил­аминил, гетероциклилалкиламинил, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилалкилокси, гетероарил­аминил, гетероарилалкиламинил, арил, арилокси, ариламинил, арилалкиламинил, арилалкилокси или связь с L1;
R6a представляет собой Н, алкил или связь с L1;
R7 представляет собой Н или С16алкил;
каждый из m1 и m2 независимо равен 1, 2 или 3;
Zoom in обозначает одинарную или двойную связь, благодаря которой удовлетворены все валентности;
Е имеет следующую структуру:
Zoom in
где Zoom in обозначает двойную или тройную связь;
Q представляет собой -С(=О)-, -C(=NR8')-, -NR8C(=O)-, -S(=O)2- или -NR8S(=O)2-;
R8 представляет собой Н, С16алкил или гидроксилалкил;
R8' представляет собой Н, -ОН, -CN или C16алкил;
если Zoom in представляет собой двойную связь, тогда каждый из R9 и R10 независимо представляет собой Н, циано, карбоксил, С16алкил, алкоксикарбонил, аминилалкил, алкиламинилалкил, гетероарил или гидроксилалкил, или R9 и R10 соединяются с образованием карбоциклического или гетероциклического кольца;
если Zoom in представляет собой тройную связь, тогда R9 отсутствует, a R10 представляет собой Н, С16алкил, аминилалкил, алкиламинилалкил или гидроксилалкил;
по меньшей мере один из W, X, Y или Z представляет собой CR6, где R6 представляет собой связь с L1, или по меньшей мере один из W, X или Y представляет собой NR5, где R5 представляет собой связь с L1, и
каждый из алкилена, гетероциклила, гетероарила, арила, С16алкила, С16галоалкила, С16алкокси, алкоксикарбонила, С38циклоалкила, С26алкинила, гидроксиалкила, аминилалкила, алкил­аминилалкила, цианоалкила, карбоксиалкила, аминилкарбонилалкила, аминилкарбонила, аминилалкил­аминила, аминилсульфонила, карбоциклического кольца, гетероциклического кольца, алкиламинила, галоалкиламинила, гидроксиалкиламинила, амидинилалкила, амидинилалкокси, амидинилалкиламинила, гуанидинилалкила, гуанидинилалкокси, гуанидинилалкиламинила, аминилалкокси, алкиламинил­алкокси, алкилкарбониламинилалкокси, гетероциклилокси, гетероциклилалкилокси, гетероциклил­аминила, гетероциклилалкиламинила, гетероарилокси, гетероарилалкилокси, гетероариламинила, гетероарилалкиламинила, арилокси, ариламинила, арилалкиламинила и арилалкилокси необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из аминила, циано, гидрокси, имино, нитро, оксо, тиоксо, гало, аминилсульфонила, аминилкарбонила, С112алкила, С16алкил­аминилкарбонила, аминилкарбонилС16алкила, С112галоалкила, С16алкокси, С16галоалкокси, С16алкоксиалкила, С16галоалкоксиалкила, цианоС16алкила, С16алкилциклоалкила, С16алкил­гетероциклоалкила, С26алкинила, С16алкиламинила, С16алкилкарбониламинила, С16гидрокси­алкила, С26алкенилкарбониламинила, С16тиоалкила, арила, аралкила, С38циклоалкила, С38циклоалкилалкила, аминилкарбонилС38циклоалкила, С38циклоалкиламинилкарбонила, конденсированного С38циклоалкила, гетероциклила, N-гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, N-гетероарила и гетероарилалкила, и
алкил представляет собой С16алкил;
аминил представляет собой -NRaRb, где каждый из Ra и Rb независимо представляет собой Н или С16алкил;
гетероциклил представляет собой 3-18-членный неароматический кольцевой радикал, содержащий от одного до шести гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы;
гетероциклическое кольцо представляет собой 3-18-членное неароматическое кольцо, содержащее от одного до шести гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы;
гетероарил представляет собой 5-14-членную кольцевую систему, содержащую от одного до шести гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и по меньшей мере одного ароматического кольца;
арил представляет собой углеводородную кольцевую систему, содержащую от 6 до 18 атомов углерода и по меньшей мере одно ароматическое кольцо; и
карбоциклическое кольцо представляет собой С315 неароматический моноциклический или полициклический углеводородный радикал.
2. Соединение по п.1, где соединение характеризуется следующей структурой (I'):
Zoom in
где R' представляет собой R1 и R" представляет собой R2c или R' представляет собой Н и R" представляет собой R1.
3. Соединение по любому из пп.1 или 2, где соединение характеризуется одной из следующих структур (I¢b), (I¢c), (I¢d) или (I¢e):
Zoom in
4. Соединение по п.3, где соединение характеризуется одной из следующих структур (I¢f), (I¢g), (I¢h) или (I¢i):
Zoom in
Zoom in
5. Соединение по п.4, где соединение характеризуется одной из следующих структур (I'j), (I'k), (I'l) или (I'm):
Zoom in
6. Соединение по п.1, где соединение характеризуется следующей структурой (I''):
Zoom in
где R' представляет собой R1 и R" представляет собой R2c или R' представляет собой Н и R" представляет собой R1.
7. Соединение по любому из пп.1 или 6, где соединение характеризуется одной из следующих структур (I''b), (I''с), (I"d) или (I''е):
Zoom in
8. Соединение по п.7, где соединение характеризуется одной из следующих структур (I"f), (I"g), (I''h) или (I"i):
Zoom in
9. Соединение по п.7, где соединение характеризуется одной из следующих структур (I"j), (I"k), (I''l) или (I''m):
Zoom in
10. Соединение по п.1, где соединение характеризуется следующей структурой (I'"):
Zoom in
где А представляет собой NH или S.
11. Соединение по любому из пп.1 или 10, где соединение характеризуется одной из следующих структур (I"'b), (I"'c), (I'"d) или (I'"е):
Zoom in
12. Соединение по п.11, где соединение характеризуется одной из следующих структур (I'''f), (I'"g), (I'''h) или (I'"i):
Zoom in
13. Соединение по п.1, где R1 представляет собой фенил.
14. Соединение по п.1, где R1 представляет собой нафтил.
15. Соединение по любому из пп.13, 14, где R1 является незамещенным.
16. Соединение по любому из пп.13, 14, где R1 является замещенным одним или более заместителями.
17. Соединение по п.16, где заместители выбраны из галогена, циано, цианоС16алкила, гидроксила, С16алкила, С16алкилциклоалкила, С26алкинила, С16алкокси, С16галогеналкокси, С16ал­киламинила, С16алкилкарбониламинила, С16гидроксилалкила, С16галогеналкила, С16алкокси­алкила, аминилсульфона, аминилкарбонила, аминилкарбонилС16алкила, аминилкарбонилС38цикло­алкила, С16алкиламинилкарбонила, С38циклоалкиламинилкарбонила, С38циклоалкилалкила и С38циклоалкила, конденсированного С38циклоалкила и гетероарила.
18. Соединение по п.17, где заместители выбраны из фтора, хлора, брома, циано, -ОН, гидроксилметила, метокси, метоксиметила, метила, этила, изопропила, дифторметила, трифторметила, аминилкарбонила и циклопропила.
19. Соединение по любому из пп.1-18, где R1 характеризуется одной из следующих структур:
Zoom in
Zoom in
20. Соединение по любому из пп.1-19, где R2a представляет собой Н.
21. Соединение по любому из пп.1-19, где R2a представляет собой галоген.
22. Соединение по п.21, где R2a представляет собой хлор или фтор.
23. Соединение по любому из пп.1-19, где R2a представляет собой С16алкил.
24. Соединение по любому из пп.1-19, где R2a представляет собой С38циклоалкил.
25. Соединение по п.24, где R2a представляет собой циклопропил.
26. Соединение по любому из пп.1-25, где R2b и R2c, если присутствуют, представляют собой Н.
27. Соединение по любому из пп.1-25, где каждый из R2b и R2c, если присутствует, независимо представляет собой галоген.
28. Соединение по любому из пп.1-25, где R2b, если присутствует, представляет собой галоген.
29. Соединение по любому из пп.1-25, где R2c, если присутствует, представляет собой галоген.
30. Соединение по любому из пп.27-29, где галоген представляет собой хлор или фтор.
31. Соединение по любому из пп.4-30, где Q представляет собой -С(=О)-.
32. Соединение по любому из пп.4-30, где Q представляет собой -S(=O)2-.
33. Соединение по любому из пп.4-30, где Q представляет собой -NR8C(=O)-.
34. Соединение по любому из пп.4-30, где Q представляет собой -NR8S(=O)2-.
35. Соединение по п.33 или 34, где R8 представляет собой Н.
36. Соединение по п.33 или 34, где R8 представляет собой гидроксилалкил.
37. Соединение по п.36, где гидроксилалкил представляет собой 2-гидроксилалкил.
38. Соединение по любому из пп.4-37, где по меньшей мере один из R9 или R10 представляет собой Н.
39. Соединение по п.38, где каждый из R9 и R10 представляет собой Н.
40. Соединение по любому из пп.4-38, где R10 представляет собой алкиламинилалкил.
41. Соединение по п.40, где R10 характеризуется следующей структурой:
Zoom in
42. Соединение по любому из пп.4-38, где R10 представляет собой гидроксилалкил.
43. Соединение по п.42, где гидроксилалкил представляет собой 2-гидроксилалкил.
44. Соединение по любому из пп.4-37, где R9 и R10 соединяются с образованием карбоциклического кольца.
45. Соединение по п.44, где карбоциклическое кольцо представляет собой циклопентеновое, циклогексеновое или фенильное кольцо.
46. Соединение по любому из пп.1-45, где Е характеризуется одной из следующих структур:
Zoom in
Zoom in
47. Соединение по любому из пп.1-46, где L1 представляет собой связь.
48. Соединение по любому из пп.1-46, где L1 представляет собой -NR7-.
49. Соединение по п.48, где L1 представляет собой -NH-.
50. Соединение по любому из пп.1-49, где L2 представляет собой связь.
51. Соединение по любому из пп.1-49, где L2 представляет собой С16алкилен.
52. Соединение по п.51, где L2 представляет собой -СН2- или -СН2СН2-.
53. Соединение по любому из пп.1-52, где R3a, R3b, R4a и R4b представляют собой Н.
54. Соединение по любому из пп.1-52, где R3a или R4a представляет собой аминилкарбонил.
55. Соединение по п.54, где аминилкарбонил представляет собой
Zoom in
56. Соединение по любому из пп.1-52, где R3a или R4a представляет собой циано.
57. Соединение по любому из пп.1-56, где Z представляет собой N.
58. Соединение по п.57, где X представляет собой N.
59. Соединение по п.57, где Y представляет собой N.
60. Соединение по п.58, где Y представляет собой CR6, где R6 представляет собой Н, и W представляет собой CR6, где R6 представляет собой связь с L1.
61. Соединение по п.57, где Y представляет собой CR6, где R6 представляет собой Н, W представляет собой CR6, где R6 представляет собой связь с L1, и X представляет собой CR6, где R6 представляет собой циано, метокси или амино.
62. Соединение по п.61, где X представляет собой CR6 и R6 представляет собой циано.
63. Соединение по п.59, где W представляет собой CR6, где R6 представляет собой связь с L1, и X представляет собой CR6, где R6 представляет собой Н.
64. Соединение по п.1, где Z представляет собой связь.
65. Соединение по п.1 или 64, где Y представляет собой NR5.
66. Соединение по п.65, где R5 представляет собой Н.
67. Соединение по п.1, где X или Y представляет собой CR6.
68. Соединение по п.67, где R6 представляет собой циано, метокси или амино.
69. Соединение по п.1, где соединение имеет одну из следующих структур:
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
70. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-69 и фармацевтически приемлемый носитель.
71. Фармацевтическая композиция по п.70, где фармацевтическая композиция составлена для перорального введения.
72. Фармацевтическая композиция по п.70, где фармацевтическая композиция составлена для инъекции.
73. Применение фармацевтической композиции по п.70 для лечения рака.
74. Применение по п.73, где рак опосредован G12С-мутацией KRAS, G12С-мутацией HRAS или G12C-мутацией NRAS.
75. Применение по п.73, где рак представляет собой гемабластоз, рак поджелудочной железы, MYH-ассоциированный полипоз, колоректальный рак или рак легкого.
76. Применение соединения по любому из пп.1-69 для регулирования активности G12С-мутантного белка KRAS, HRAS или NRAS.
77. Применение соединения по любому из пп.1-69 для ингибирования пролиферации клеток.
78. Применение по п.77, где ингибирование пролиферации клеток определяют как снижение жизнеспособности.
79. Применение соединения по любому из пп.1-69 для получения меченого G12С-мутантного белка KRAS, HRAS или NRAS.
80. Применение фармацевтической композиции по п.70 для ингибирования метастаза опухоли.


 
   Публикации документа
Раздел бюллетеня

Бюллетень,
дата публикации

Содержание публикации

TH4A
Переиздание описаний изобретений к евразийским патентам
(внесенные исправления)

2020-06
2020.06.09

Описание с исправленной формулой изобретения к патенту опубликовано на Евразийском сервере публикаций под кодом B9

TH4A
Переиздание описаний изобретений к евразийским патентам
(внесенные исправления)

2020-04
2020.04.29

Описание с исправленной формулой изобретения к патенту опубликовано на Евразийском сервере публикаций под кодом B9


 
Назад|  Новый поиск