1. Способ снижения уровней органических растворителей в кристаллическом карбапенеме до фармацевтически приемлемых уровней, включающий промывание кристаллического карбапенема, содержащего органический растворитель, органическим растворителем, содержащим воду, с получением промытого твердого вещества карбапенема, содержащего остаточный органический растворитель; и выпаривание остаточного органического растворителя из промытого твердого вещества карбапенема с использованием вакуума и/или инертного газа при низкой температуре с получением твердого вещества кристаллического карбапенема, содержащего остаточные фармацевтически приемлемые уровни органических растворителей, причем содержание воды в кристаллических твердых веществах карбапенемов в течение данного процесса с поправкой на остаточные органические растворители поддерживается в интервале от примерно 13 до примерно 25%.

2. Способ снижения уровней органических растворителей в твердом веществе карбапенема формулы I

или его солях, где R₁ и R₂ являются одинаковыми или разными и выбираются из Н, C_1-15-алкила, С_6-10 арила и C_5-10гетероарила, где указанные алкил, арил и гетероарил необязательно замещены,

включающий в себя стадии:

a) промывания твердого вещества карбапенема, содержащего органический растворитель, органическим растворителем, содержащим воду, с получением промытого твердого вещества карбапенема, содержащего остаточный органический растворитель; и

b) выпаривание остаточного органического растворителя из промытого твердого вещества карбапенема с использованием вакуума и/или потока инертного газа при низкой температуре с получением твердого вещества карбапенема формулы I, содержащего фармацевтически приемлемые уровни органических растворителей.

3. Способ по п.2, в котором органический растворитель выбирают из группы, состоящей из метанола, этанола, 1-пропанола, 2-пропанола, метилацетата, этилацетата, изопропилацетата, ацетона и метилэтилкетона или их смеси; температура находится в интервале от -15 до примерно 20шС, и содержание воды в твердых веществах карбапенемов в ходе процесса поддерживают на уровне от примерно 13 до примерно 25% с поправкой на остаточный органический растворитель.

4. Способ по п.3, в котором содержание воды в твердых веществах карбапенема в ходе процесса поддерживают на уровне от примерно 16 до примерно 22% с поправкой на остаточный органический растворитель.

5. Способ по п.2, в котором стадию выпаривания проводят в вакууме при температуре ниже примерно 0шС; используя поток инертного газа при температуре ниже примерно 0шС; в вакууме потоком инертного газа при температурах ниже 0шС или используя гидратированный (влажный) поток инертного газа для поддержания содержания воды в твердых веществах на уровне от примерно 16 до примерно 22%.

6. Способ по п.2, в котором органический растворитель, содержащий воду, выбран из группы, состоящей из метилацетата, ацетонитрила, тетрагидрофурана и ацетона или их смеси, содержащих от примерно 1 до примерно 5% (мас./об.) воды.

7. Способ по п.6, в котором органическим растворителем является метилацетат, содержащий от примерно 2 до примерно 4% (мас./об.) воды.

8. Способ снижения уровней остаточных органических растворителей до фармацевтически приемлемых уровней в твердом веществе карбапенема формулы II:

где Х⁺ выбран из Na⁺, K⁺ и Li⁺, включающий в себя стадии:

a) промывания твердого вещества карбапенема формулы II, содержащего органический растворитель, органическим растворителем, содержащим воду, выбранным из группы, состоящей из ацетона, ацетонитрила, тетрагидрофурана, метилацетата или их смеси, причем указанный органический растворитель содержит от примерно 1 до примерно 5% (мас./об.) воды, с получением промытого твердого вещества карбапенема формулы II, содержащего остаточный органический растворитель; и

b) выпаривания остаточного органического растворителя из промытого твердого вещества карбапенема формулы II с использованием вакуума и/или инертного газа при температуре от примерно -15 до примерно 20шС с получением карбапенемового твердого вещества формулы II, содержащего фармацевтически приемлемые уровни остаточного органического растворителя.

9. Способ по п.8, в котором органический растворитель выбирают из группы, состоящей из метанола, этанола, 1-пропанола и 2-пропанола или их смеси; органический растворитель, содержащий воду, является метилацетатом, содержащим от примерно 2 до примерно 4% (мас./об.) воды; и содержание воды в карбапенемовом соединении в ходе снижения уровня остаточного органического растворителя сохраняется на уровне от примерно 13 до примерно 25%.

10. Способ по п.8, в котором стадию выпаривания проводят в вакууме при температуре ниже примерно 0шС; используя поток инертного газа при температуре ниже примерно 0шС; или в вакууме с потоком инертного газа при температуре ниже примерно 0шС.

11. Способ по п.10, в котором когда используют поток инертного газа, поток инертного газа представлен газообразным азотом, и расход потока инертного газа находится в пределах от примерно 0,3 до примерно 30 СЛВЧ (стандартных литров/час)/грамм пробы соединения формулы II.

12. Способ по п.11, в котором поток инертного газа, используемый для снижения остаточного содержания растворителя, гидратируют так, чтобы содержание воды в твердом веществе сохранялось на уровне от примерно 13 до примерно 25% в ходе снижения содержания остаточного органического растворителя.

13. Способ снижения уровней органических растворителей в твердом веществе карбапенема мононатриевой соли (4R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-3-[[2-[[(3-карбоксифенил)амино]карбонил]пирролидин-4-ил]тио]-4-метил-6-(1-гидроксиэтил)-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты, представленной формулой IIa

включающий стадии:

a) промывания твердого вещества карбапенема формулы IIa, содержащего органический растворитель, метилацетатом, содержащим 1-5% (мас./об.) воды, с получением промытого твердого вещества карбапенема формулы IIa, содержащего остаточный органический растворитель; и

b) выпаривания остаточного органического растворителя в промытом твердом веществе карбапенема формулы IIa в вакууме с использованием гидратированного потока азота при расходе азота в интервале от примерно 0,3 до примерно 30 СЛВЧ (стандартных литров/час)/грамм пробы соединения и при температуре примерно 10шС или ниже, с получением твердого вещества карбапенема формулы IIа, содержащего фармацевтически приемлемые уровни остаточных органических растворителей.

14. Способ по п.13, в котором органический растворитель выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, 1-пропанола и 2-пропанола или их смеси; метилацетат содержит от примерно 2 до примерно 4% (мас./об.) воды; содержание воды в твердых веществах карбапенемов в ходе снижения остаточного органического растворителя поддерживается в интервале от примерно 13 до примерно 25%.

15. Способ снижения уровней органических растворителей в твердом веществе карбапенема мононатриевой соли (4R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-3-[[2-[[(3-карбоксифенил)амино]карбонил]пирролидин-4-ил]тио]-4-метил-6-(1-гидроксиэтил)-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты, имеющей форму С и представленной формулой IIa

которая характеризуется в твердом состоянии картиной порошковой дифракции рентгеновских лучей, имеющей следующие d-расстояния: 18,29, 12,94, 11,25, 8,28, 7,50, 6,46, 6,08, 5,11, 4,78, 4,63, 4,45, 4,22, 4,02, 3,67, 3,41, 3,20, 2,86 и 2,75 Е, включающий выпаривание остаточного органического растворителя с использованием вакуума и гидратированного потока азота при расходе азота в интервале от примерно 0,3 до примерно 30 СЛВЧ (стандартных литров/час)/грамм пробы соединения и при температуре примеЁэю 10шС или ниже, с получением твердого вещества карбапенема формулы IIa, содержащего фармацевтически приемлемые уровни остаточных органических растворителей.

16. Способ по п.15, в котором остаточный органический растворитель выбирают из группы, состоящей из метанола, этанола, 1-пропанола, 2-пропанола, метилацетата, ацетонитрила, тетрагидрофурана и ацетона или их смеси; содержание воды в карбапенемовом соединении в ходе снижения уровня остаточного органического растворителя сохраняется в пределах от примерно 13 до примерно 25%.

17. Способ получения нового кристаллогидрата формы С соединения формулы IIa

которая характеризуется в твердом состоянии картиной порошковой дифракции рентгеновских лучей, имеющей следующие d-расстояния: 18,29, 12,94, 11,25, 8,28, 7,50, 6,46, 6,08, 5,11, 4,78, 4,63, 4,45, 4,22, 4,02, 3,67, 3,41, 3,20, 2,86 и 2,75 Е,

включающий промывание кристаллического карбапенема формы А, которая характеризуется в твердом состоянии картиной порошковой дифракции рентгеновских лучей, имеющей следующие d-расстояния 18,44, 13,09, 8,43, 7,58, 6,48, 6,16, 5,55, 5,14, 4,81, 4,50, 4,26, 4,11, 4,02, 3,85, 3,69, 3,41, 3,35, 3,03, 3,25, 3,12 и 2,87 Е,

или формы В, которая характеризуется в твердом состоянии картиной порошковой дифракции рентгеновских лучей, имеющей следующие d-расстояния 18,48, 13,02, 11,27, 8,50, 7,51, 6,51, 6,13, 5,82, 5,13, 4,78, 4,67, 4,50, 4,24, 4,06, 3,85, 3,69, 3,63, 3,41, 3,36, 3,31, 3,22, 3,11, 2,98, 2,87 и 2,77 Е, органическим растворителем, выбранным из метилацетата, ацетона или их смеси, содержащих воду, и выделение кристаллогидрата формы С из твердого вещества карбапенема формулы IIа.

18. Способ по п.17, в котором кристаллическое соединение является формой В, а органическим растворителем, используемым для промывания твердого вещества карбапенема, формы В, является метилацетат, содержащий от 2 до примерно 4% воды.

19. Способ снижения уровней органических растворителей в твердом веществе карбапенема формулы I:

или его солей, где R₁ и R₂ являются одинаковыми или разными и выбираются из Н, C_1-15алкила, C_6-10 арила и C_5-10гетероарила, причем указанные алкил, арил и гетероарил необязательно замещены, включающий стадии:

a) промывания твердого вещества карбапенема, содержащего органический растворитель, безводным органическим растворителем с получением промытого твердого вещества карбапенема, содержащего остаточные органические растворители; и

b) выпаривание остаточных органических растворителей из промытого твердого вещества карбапенема с использованием вакуума и потока гидратированного инертного газа при температуре от примерно 20шС или ниже с получением твердого вещества карбапенема формулы I, содержащего фармацевтически приемлемые уровни органических растворителей, причем указанный поток инертного газа гидратируют таким образом, чтобы получить содержание воды в твердом веществе на уровне от примерно 13 до примерно 25%.

20. Способ по п.19, в котором органический растворитель выбирают из группы, состоящей из метанола, этанола, 1-пропанола, 2-пропанола, метилацетата, этилацетата, изопропилацетата, ацетона и метилэтилкетона или их смеси; и безводный органический растворитель выбирают из группы, состоящей из метанола, этанола, 1-пропанола, 2-пропанола, метилацетата и ацетона или их смеси, а гидратированный инертный газ является азотом.

21. Кристаллогидрат, мононатриевой соли (4R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-3-[[2-[[(3-карбоксифенил)амино] карбонил]пирролидин-4-ил]тио]-4-метил-6-(1-гидроксиэтил)-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты формы С, представленный формулой IIa

который характеризуется в твердом состоянии картиной порошковой дифракции рентгеновских лучей, имеющей следующие d-расстояния: 18,29, 12,94, 11,25, 8,28, 7,50, 6,46, 6,08, 5,11, 4,78, 4,63, 4,45, 4,22, 4,02, 3,67, 3,41, 3,20, 2,86 и 2,75 Е.

 

---