Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 037871

   Библиографические данные
(11)037871    (13) B1
(21)201892734

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2021.05.28
Текущий бюллетень: 2021-05  
Все публикации: 037871  
Реестр евразийского патента: 037871  

(22)2017.06.15
(51) C07D 401/04 (2006.01)
A61K 31/496 (2006.01)
A61P 35/00(2006.01)
(43)A1 2019.05.31 Бюллетень № 05  тит.лист, описание 
(45)B1 2021.05.28 Бюллетень № 05  тит.лист, описание 
(31)16174712.6
(32)2016.06.16
(33)EP
(86)EP2017/064672
(87)2017/216293 2017.12.21
(71)ЯНССЕН ФАРМАЦЕВТИКА НВ (BE)
(72)Пилатт Изабелль Ноэлль Констанс, Керолль Оливье Алексис Жорж, Анжибо Патрик Рене, Бертело Дидье Жан-Клод, Купа Софи, Деместр Кристоф Габриэль Марсель (FR), Мерпул Ливен (BE), Мерсе Гийом Жан Морис, Мевеллек Лоранс Анна, Мейер Кристоф, Паскье Элизабет Терез Жанн, Понселе Виржини Софи (FR)
(73)ЯНССЕН ФАРМАЦЕВТИКА НВ (BE)
(74)Медведев В.Н. (RU)
(54)ПРОИЗВОДНЫЕ АЗАБЕНЗИМИДАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PI3K BETA
   Формула 
(57) 1. Соединение формулы (I)
Zoom in
его таутомер или стереоизомерная форма, где
R1 представляет собой водород, -С(=O)ОН, -C(=O)NH2, -NH2, Zoom in
R2 представляет собой
Zoom in
R3 представляет собой C1-4алкил; -СН(ОН)-CH2-Rq; C1-4алкил, замещенный при одном и том же атоме углерода одним -ОН и одним Het1; или C1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -ОН, -NH2, -О-(С=O)-C1-4алкила, -(С=O)-O-C1-4алкила, -NH-(С=O)-C1-4алкила, -NH-(SO2)-C1-4алкила, -N(CH3)-C1-4алкил-SO2-СН3, -NH-C1-4алкил-SO2-СН3, -N(СН3)-C1-4алкил-OH, -(С=O)-NH-C1-4алкил-ОН, -О-(С=O)-СН(NH2)-C1-4алкила, -О-(С=O)-СН(NH2)-C1-4алкил-Ar, Zoom in -NH-С1-4алкил-ОН, Het1, -O-С(=O)-C1-4алкил-Het1, -С(=O)-Het1 и -NH-C(=O)-Het1;
Rq представляет собой Het1, фтор, -ОН, -NH2, -О-(С=O)-C1-4алкил, -NH-(С=O)-С1-4алкил, -NH-(SO2)-С1-4алкил, -N(СН3)-C1-4алкил-SO2-CH3, -NH-С1-4алкил-SO2-СН3, -N(СН3)-С1-4алкил-OH, -О-(С=O)-CH(NH2)-С1-4алкил, -О-(С=O)-СН(NH2)-С1-4алкил-Ar, Zoom in или -NH-С1-4алкил-OH;
Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним гидрокси;
R4a представляет собой водород, С1-4алкил, Heta или С1-4алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, -NR5R6 и Heta;
R4b представляет собой водород, галоген, С1-4алкил или C1-4алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, представляющими собой атом галогена; или
R4a и R4b взяты вместе с образованием, вместе с фенильным кольцом, к которому они присоединены, структуры формулы (а-1), (а-2), (а-3), (а-4) или (а-5):
Zoom in
X представляет собой -NH-, -O-, -N(С1-3алкил)- или -N(гидрокси-С1-3алкил)-;
оба заместителя R7 являются одинаковыми и выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора и метила; или оба заместителя R7 взяты вместе с образованием, вместе с общим атомом углерода, к которому они присоединены, циклопропила, циклобутила или оксетанила;
оба заместителя R8 являются одинаковыми и выбраны из группы, состоящей из водорода и метила; или оба заместителя R8 взяты вместе с образованием, вместе с общим атомом углерода, к которому они присоединены, циклопропила, циклобутила или оксетанила;
R5 представляет собой водород, С1-6алкил или С1-6алкил, замещенный одним -ОН;
R6 представляет собой водород, С1-6алкил или С1-6алкил, замещенный одним -ОН;
Het1 представляет собой 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, каждый из которых независимо выбран из О, S, S(=O)p и N; при этом указанный 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -NH2, C1-4алкила, -S(=O)2-C1-6алкила, -C1-4алкил-S(=O)21-6алкила, гидроксила, C1-4алкилокси, фтора, циано и C1-4алкила, замещенного одним гидрокси; или два заместителя при одном и том же атоме углерода указанного 4-, 5-или 6-членного насыщенного гетероциклила взяты вместе с образованием, вместе с общим атомом углерода, к которому они присоединены, кольца А;
при этом кольцо А представляет собой циклобутил, циклопентил, циклогексил или 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, каждый из которых независимо выбран из О, S, S(=O)p и N; при этом указанные циклобутил, циклопентил, циклогексил или 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил необязательно замещены одним или двумя заместителями, представляющими собой С1-4алкил, одним заместителем, представляющим собой C1-4алкил, и одним заместителем, представляющим собой гидрокси, или одним заместителем, представляющим собой гидрокси;
каждый Heta независимо представляет собой 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, каждый из которых независимо выбран из О, S, S(=O)p и N; при этом указанный 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-4алкила, -S(=O)21-6алкила, гидрокси, -C1-4алкил-S(=O)21-6алкила и C1-4алкила, замещенного одним гидрокси; или два заместителя при одном и том же атоме углерода указанного 4-, 5- или 6-членного насыщенного гетероциклила взяты вместе с образованием, вместе с общим атомом углерода, к которому они присоединены, кольца В;
при этом кольцо В представляет собой циклобутил, циклопентил, циклогексил или 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, каждый из которых независимо выбран из О, S, S(=O)p и N; при этом указанные циклобутил, циклопентил, циклогексил или 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил необязательно замещены одним или двумя заместителями, представляющими собой C1-4алкил, одним заместителем, представляющим собой C1-4алкил, и одним заместителем, представляющим собой гидрокси, или одним заместителем, представляющим собой гидрокси;
р равняется 1 или 2;
или фармацевтически приемлемая соль присоединения.
2. Соединение по п.1, где
R3 представляет собой C1-4алкил; C1-4алкил, замещенный при одном и том же атоме углерода одним -ОН и одним Het1; или C1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -ОН, -NH2, -О-(С=O)-C1-4алкила, -(С=O)-О-C1-4алкила, -NH-(С=O)-C1-4алкила, -NH-(SO2)-C1-4алкила, -N(СН3)-C1-4алкил-SO2-СН3, -NH-С1-4алкил-SO2-СН3, -N(СН3)-С1-4алкил-OH, -(С=O)-NH-C1-4алкил-OH, -О(С=O)-СН(NH2)-С1-4алкила, -О-(С=O) -СН(NH2)-С1-4алкил-Ar, Zoom in -NH-С1-4алкил-ОН, Het1, -O-С(=O)-C1-4алкил-Het1, -С(=O)-Het1 и -NH-C(=O)-Het1;
R4a представляет собой водород, С1-4алкил или С1-4алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -ОН и -NR5R6;
R4b представляет собой водород, галоген, C1-4алкил или C1-4алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, представляющими собой атом галогена; или
R4a и R4b взяты вместе с образованием, вместе с фенильным кольцом, к которому они присоединены, структуры формулы (а-1), (а-2), (а-3), (а-4) или (а-5);
оба заместителя R7 представляют собой водород;
оба заместителя R8 представляют собой водород.
3. Соединение по п.1, где
R1 представляет собой водород или -NH2;
R2 представляет собой Zoom in
R3 представляет собой C1-4алкил или C1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН и Het1;
R4a представляет собой C1-4алкил;
R4b представляет собой галоген, C1-4алкил или C1-4алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, представляющими собой атом галогена; или
R4a и R4b взяты вместе с образованием, вместе с фенильным кольцом, к которому они присоединены, структуры формулы (а-2);
X представляет собой -N(С1-3алкил)- или -N(гидрокси-С1-3алкил)-;
оба заместителя R7 представляют собой водород;
оба заместителя R8 представляют собой водород;
Het1 представляет собой 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, каждый из которых независимо выбран из S(=O)p и N; при этом указанный 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями, представляющими собой гидроксил; или два заместителя при одном и том же атоме углерода указанного 4-, 5- или 6-членного насыщенного гетероциклила взяты вместе с образованием, вместе с общим атомом углерода, к которому они присоединены, кольца А;
при этом кольцо А представляет собой циклобутил, необязательно замещенный одним заместителем, представляющим собой гидрокси;
р равняется 2.
4. Соединение по п.1, где X представляет собой -N(C1-3алкил)- или -N(гидрокси-С1-3алкил)-.
5. Соединение по п.1, где R3 представляет собой C1-4алкил или C1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН и Het1.
6. Соединение по п.1, где
R4a представляет собой водород, C1-4алкил, Heta или C1-4алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, -NR5R6 и Heta;
R4b представляет собой водород, галоген, C1-4алкил или C1-4алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, представляющими собой атом галогена.
7. Соединение по п.6, где
R4a представляет собой C1-4алкил;
R4b представляет собой C1-4алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, представляющими собой атом галогена.
8. Соединение по п.1, где
оба заместителя R7 представляют собой водород и
оба заместителя R8 представляют собой водород.
9. Соединение по п.1, где R2 представляет собой Zoom in
10. Соединение по п.1, где R1 представляет собой водород.
11. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении фосфоинозитид-3 киназ (PI3K) бета, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-10.
12. Применение соединения по любому одному из пп.1-10 для лечения или предупреждения PI3Kd-опосредованных заболеваний.
13. Применение соединения по любому из пп.1-10 для лечения или предупреждения PI3Kd-опосредованных заболеваний или состояний, выбранных из рака, аутоиммунных нарушений, сердечно-сосудистых заболеваний, воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, аллергии, панкреатита, астмы, полиорганной недостаточности, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, нарушения подвижности сперматозоидов, отторжения при трансплантации, отторжения ткани и повреждений легких.
14. Применение по п.13, где заболевание или состояние представляет собой рак.
15. Применение по п.14, где заболевание или состояние представляет собой рак предстательной железы.