Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 037780

   Библиографические данные
(11)037780    (13) B1
(21)201991937

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2021.05.20
Текущий бюллетень: 2021-05  
Все публикации: 037780  
Реестр евразийского патента: 037780  

(22)2018.02.16
(51) C07D 471/04 (2006.01)
A61P 35/00 (2006.01)
A61P 37/00 (2006.01)
A61K 31/437(2006.01)
(43)A1 2020.01.15 Бюллетень № 01  тит.лист, описание 
(45)B1 2021.05.20 Бюллетень № 05  тит.лист, описание 
(31)62/460,677; 62/490,881; 62/573,991
(32)2017.02.17; 2017.04.27; 2017.10.18
(33)US; US; US
(86)US2018/018484
(87)2018/152396 2018.08.23
(71)ИННЭЙТ ТЬЮМОР ИММУНИТИ, ИНК. (US)
(72)Глик Гари, Гош Шомир, Роуш Уильям Р., Олхава Эдвард Джеймс, О'Мэйли Дэниэл (US)
(73)ИННЭЙТ ТЬЮМОР ИММУНИТИ, ИНК. (US)
(74)Глухарёва А.О., Угрюмов В.М., Гизатуллин Ш.Ф. (RU)
(54)МОДУЛЯТОРЫ NLRP3
   Формула 
(57) 1. Соединение формулы (II)
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 независимо представляет собой незамещенный C1-6алкил или C(=O)Ra;
R2 независимо представляет собой Н или незамещенный C1-6алкил;
R3 представляет собой:
(i) H;
(ii) незамещенный C1-2алкил;
(iii) X-R8, причем X представляет собой неразветвленный C1-6алкилен и R8 представляет собой -ОН, C1-4алкокси, -C1-4галогеналкокси, CO2Ra или -CONRcRd;
(iv) (С1-3алкилен)(С610-арил), причем арил необязательно замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из C1-6алкила, C1-4галогеналкила, C1-4алкокси и C1-4галогеналкокси; или
(v) (С1-3алкилен)гетероарил, включающий от 5 до 6 кольцевых атомов, где от 1 до 4 кольцевых атомов каждый независимо выбран из N, N(Re), О и S и где гетероарил необязательно замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из C1-6алкила, C1-4галогеналкила, C1-4алкокси и C1-4галоген­алкокси;
R4 и R5, каждый независимо, выбран из:
(i) H;
(ii) галогена;
(iii) -(С0-3алкилен)С3-10циклоалкила, причем циклоалкил необязательно замещен от 1 до 4 независимо выбранными Rf;
(iv) -(С0-3алкилен)гетероциклила, включающего от 3 до 10 кольцевых атомов, причем от 1 до 3 кольцевых атомов, каждый независимо, выбраны из N(Re), О и S, где гетероциклил необязательно замещен от 1 до 4 Rf;
(v) -(С0-3алкилен)(С610-арила), необязательно замещенного от 1 до 4 Rg;
(vi) -(С0-3алкилен)гетероарила, включающего от 5 до 10 кольцевых атомов, причем от 1 до 4 кольцевых атомов, каждый независимо, выбраны из N, NH, О и S, где гетероарил необязательно замещен от 1 до 3 Rg;
(vii) C1-6алкила, необязательно замещенного от 1 до 2 независимо выбранными Rh; и
(viii) -(С0-3алкилен)С4-10циклоалкенила, причем циклоалкенил необязательно замещен от 1 до 2 Rf;
Ra представляет собой:
(i) C1-6алкил, необязательно замещенный от 1 до 2 Rh; или
(ii) -(С0-3алкилен)С3-10циклоалкил, причем циклоалкил необязательно замещен от 1 до 2 Rf;
(iii) -(С1-3алкилен)гетероциклил, включающий от 3 до 10 кольцевых атомов, в котором от 1 до 3 кольцевых атомов, каждый независимо, выбраны из N(Re), О и S, где гетероциклил необязательно замещен от 1 до 4 независимо выбранными Rf;
(iv) -(С0-3алкилен)фенил, необязательно замещенный от 1 до 4 независимо выбранными Rg; или
(v) -(С0-3алкилен)гетероарил, включающий от 5 до 10 кольцевых атомов, причем от 1 до 4 кольцевых атомов, каждый независимо, выбраны из N, N(Re), О и S, где гетероарил необязательно замещен от 1 до 3 независимо выбранными Rg;
в каждом случае Rc и Rd независимо представляет собой Н или C1-4алкил;
в каждом случае Re независимо представляет собой Н или C1-4алкил;
в каждом случае Rf независимо представляет собой C1-6алкил, C1-4галогеналкил, -ОН, F, Cl, C1-4ал­кокси, C1-4галогеналкокси, циано или фенил, необязательно замещенный от 1 до 4 Rg;
в каждом случае Rg независимо представляет собой галоген, циано, C1-6алкил, C1-4галогеналкил, C1-4алкокси или C1-4галогеналкокси; и
в каждом случае Rh независимо представляет собой -ОН, F, C1-4алкокси, C1-4галогеналкокси или циано.
2. Соединение по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль, где
R3 представляет собой Н, незамещенный C1-2алкил или X-R8, причем X представляет собой неразветвленный C1-2алкилен и R8 представляет собой CO2Ra или -CONRcRd;
R4 независимо представляет собой Н или галоген;
R5 независимо выбран из:
(i) Н;
(ii) галогена;
(iii) -(С0-3алкилен)С3-10циклоалкила, причем циклоалкил необязательно замещен от 1 до 4 независимо выбранными Rf;
(iv) -(С0-3алкилен)гетероциклила, включающего от 3 до 10 кольцевых атомов, причем от 1 до 3 кольцевых атомов, каждый независимо, выбраны из N(Re), О и S, где гетероциклил необязательно замещен от 1 до 4 независимо выбранными Rf;
(v) -(С0-3алкилен)(С610-арила), необязательно замещенного от 1 до 4 Rg;
(v) -(С0-3алкилен)гетероарила, включающего от 5 до 10 кольцевых атомов, причем от 1 до 4 кольцевых атомов, каждый независимо, выбраны из N, NH, О и S, где гетероарил необязательно замещен от 1 до 3 Rg;
(vi) C1-6алкила, необязательно замещенного от 1 до 2 независимо выбранными Rh; и
(vii) -(С0-3алкилен)С4-10циклоалкенила, причем циклоалкенил необязательно замещен от 1 до 2 Rf.
3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где
R2 независимо представляет собой Н или незамещенный С1-3алкил;
R3 представляет собой Н, незамещенный C1-2-алкил или X-R8, причем X представляет собой неразветвленный С2-4алкилен и R8 представляет собой CO2Ra или -CONRcRd;
R5 независимо выбран из:
(i) С3-6циклоалкила, необязательно замещенного от 1 до 2 независимо выбранными Rf;
(ii) фенила, необязательно замещенного от 1 до 3 Rg;
(iii) гетероарила, включающего от 5 до 6 кольцевых атомов, причем от 1 до 3 кольцевых атомов, каждый независимо, выбраны из N, NH, О и S, где гетероарил необязательно замещен от 1 до 3 Rg;
(iv) C1-6алкила, необязательно замещенного от 1 до 2 независимо выбранными Rh; и
(v) С5-6циклоалкенила, необязательно замещенного от 1 до 2 Rf; и
Ra представляет собой C1-4алкил, необязательно замещенный ОН, С3-6циклоалкил, фенил или гетероарил, включающий от 5 до 6 кольцевых атомов, где от 1 до 4 кольцевых атомов, каждый независимо, выбран из N, N(Re), О и S.
4. Соединение по п.1 или 3 или его фармацевтически приемлемая соль, где
R2 независимо представляет собой Н, СН3 или CH2CH3;
R3 представляет собой Н, СН3 или -(СН2)3С(=О)ОСН3;
R5 независимо представляет собой СН3, циклопентил, циклопентенил, фенил, пиразол-1-ил или пиразол-3-ил; и
Ra представляет собой СН3, CH2CH3, СН(СН3)2, С(СН3)3, циклопропил или тиазолил.
5. Соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где
R2 независимо представляет собой Н, СН3 или CH2CH3;
R3 представляет собой Н или СН3;
R5 независимо представляет собой СН3, циклопентил, циклопентенил, фенил, пиразол-1-ил или пиразол-3-ил; и
Ra представляет собой CH3, CH2CH3, СН(CH3)2, С(CH3)3 или циклопропил.
6. Соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 независимо представляет собой CH3, CH2CH3, СН(CH3)2, С(CH3)3 или C(=O)Ra;
R2 независимо представляет собой Н, CH3 или CH2CH3;
R3 представляет собой Н;
R5 независимо представляет собой циклопентил, циклопентенил, фенил, пиразол-1-ил или пиразол-3-ил; и
Ra представляет собой CH3, CH2CH3, СН(CH3)2, С(CH3)3 или циклопропил.
7. Соединение по п.1, причем соединение представляет собой
Zoom in
и его фармацевтически приемлемую соль.
8. Соединение по п.1, причем соединение представляет собой
Zoom in
9. Соединение по п.1, причем соединение представляет собой
Zoom in
и его фармацевтически приемлемую соль.
10. Соединение по п.1, причем соединение представляет собой
Zoom in
11. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль, по любому из пп.1-10 и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
12. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-10 в качестве лекарственного средства.
13. Применение фармацевтической композиции по п.11 в качестве лекарственного средства.
14. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-10 для лечения рака у субъекта.
15. Применение фармацевтической композиции по п.11 для лечения рака у субъекта.
16. Применение по п.14 или 15, в котором рак выбран из острого миелоидного лейкоза, адренокортикальной карциномы, саркомы Капоши, лимфомы, рака анального канала, рака червеобразного отростка, тератоидной/рабдоидной опухоли, базальноклеточной карциномы, рака желчных протоков, рака мочевого пузыря, рака кости, рака головного мозга, рака молочной железы, бронхиальной опухоли, карциноидной опухоли, опухоли сердца, рака шейки матки, хордомы, хронического лимфоцитарного лейкоза, хронической миелопролиферативной опухоли, рака толстой кишки, колоректального рака, краниофарингиомы, рака желчных протоков, рака эндометрия, эпендимомы, рака пищевода, эстезионейробластомы, саркомы Юинга, рака глаза, рака фаллопиевой трубы, рака желчного пузыря, желудочно-кишечной карциноидной опухоли, желудочно-кишечной стромальной опухоли, опухоли зародышевых клеток, лейкоза волосяных клеток, рака головы и шеи, рака сердца, рака печени, гипофарингеального рака, рака поджелудочной железы, рака почки, рака гортани, хронического миелогенного лейкоза, рака губ и полости рта, рака легких, меланомы, карциномы Меркеля, мезотелиомы, рака рта, рака ротовой полости, остеосаркомы, рака яичников, рака полового члена, рака глотки, рака предстательной железы, рака прямой кишки, рака слюнной железы, рака кожи, рака тонкой кишки, саркомы мягких тканей, рака яичка, рака горла, рака щитовидной железы, рака уретры, рака матки, рака влагалища и рака вульвы.
17. Применение по любому из пп.14-16, причем рак представляет собой рефрактерный рак.
18. Применение по п.16, причем рак выбран из рака молочной железы, рака толстой кишки, рака прямой кишки, колоректального рака, рака поджелудочной железы и рака предстательной железы.
19. Применение по любому из пп.14-18, где соединение или композиция может вводиться в комбинации с одной или несколькими дополнительными противораковыми терапиями.
20. Применение по п.19, в котором одна или более дополнительные противораковые терапии включают хирургическое вмешательство, лучевую терапию, химиотерапию, токсотерапию, иммунотерапию, криотерапию или генную терапию или их комбинацию.
21. Применение по п.19, в котором дополнительная противораковая терапия включает одно или несколько средств, выбранных из цисплатина, карбоплатина, мехлорэтамина, циклофосфамида, хлорамбуцила, ифосфамида, оксалиплатина, азатиоприна, меркаптопурина, винкристина, винбластина, винорелбина, виндезина, таксола, паклитаксела, доцетаксела, иринотекана, амсакрина, этопозида, этопозида фосфата, тенипозида, актиномицина, антрациклинов, доксорубицина, даунорубицина, валрубицина, идарубицина, эпирубицина, блеомицина, пликамицина, митомицина, лейпрорелин, гозерелина, трипторелина, гистрелина, бикалутамида, флутамида, нилутамида, абциксимаба, адалимумаба, алемтузумаба, атлизумаба, базиликсимаба, белимумаба, бевацизумаба, брентуксимаба ведотина, канакинумаба, цетуксимаба, цертолизумаба пегола, даклизумаба, деносумаба, экулизумаба, эфализумаба, гемтузумаба, голимумаба, ибритумомаба тиуксетана, инфликсимаба, ипилимумаба, муромонаб-CD3, натализумаба, офатумумаба, омализумаба, паливизумаба, панитумуаба, ранибизумаба, ритуксимаба, тоцилизумаба, тозитумомаба, трастузумаба, интерлейкина-2, индолеамин-2,3-диоксигеназы, IL-10, трансформирующего фактора роста-b, CD39, CD73, аденозин-CD39-CD73 и CXCR4-CXCL12.
22. Применение по п.19, в котором дополнительная противораковая терапия включает одно или несколько средств, выбранных из урелумаба, PF 05082566, MEDI6469, TRX518, варлилумаба, СР 870893, пембролизумаба, ниволумаба, атезолизумаба, MEDI4736, авелумаба, PDR001, BMS 986016, MGA271, лирилумаба, IPH2201, эмактузумаба, INCB024360, галунизертиба, улокуплумаба, BKT140, бавитуксимаба, СС 90002, бевацизумаба и MNRP1685A.
23. Применение по п.19, в котором дополнительная противораковая терапия включает одно или несколько средств, выбранных из ниволумаба, ипилимумаба, пембролизумаба, атезолизумаба и авелумаба.
24. Применение по любому из пп.12-22, где соединение может быть введено внутрь опухоли или системно.