Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 037748

   Библиографические данные
(11)037748    (13) B1
(21)201992128

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2021.05.18
Текущий бюллетень: 2021-05  
Все публикации: 037748  
Реестр евразийского патента: 037748  

(22)2018.03.08
(51) C07D 471/04 (2006.01)
A61P 11/00 (2006.01)
A61K 31/437(2006.01)
(43)A1 2020.01.29 Бюллетень № 01  тит.лист, описание 
(45)B1 2021.05.18 Бюллетень № 05  тит.лист, описание 
(31)62/469,073
(32)2017.03.09
(33)US
(86)US2018/021492
(87)2018/165395 2018.09.13
(71)ТЕРЕВАНС БАЙОФАРМА Ар энд Ди АйПи, ЭлЭлСи (US)
(72)Фазери Пол Р., Брандт Гари И.Л., Смит Камерон, Салливан Стивен Д.Е., Ван Орден Лори Джин, Клайншек Мелани А., Крейтер Гленн Д. (US)
(73)ТЕРЕВАНС БАЙОФАРМА Ар энд Ди АйПи, ЭлЭлСи (US)
(74)Медведев В.Н. (RU)
(54)КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ИМИДАЗО-ПИПЕРИДИНОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ JAK
   Формула 
(57) 1. Соединение формулы (I)
Zoom in
где R1 выбран из водорода, C1-3алкила и С3-6циклоалкила, и X выбран из -C(O)R2 и -CH2R16, или
R1 выбран из -(СН2)2NR20R21 и 4-6-членного гетероциклила, содержащего один атом азота, где атом азота необязательно замещен R22, и X выбран из -CH2OR23 и -С(О)OR24, где
R2 выбран из -NR13R14 и -OR15,
R13 и R14, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6- или 7-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий один дополнительный атом азота, где дополнительный атом азота замещен R3, а гетероциклил необязательно замещен одним или двумя R4, или
R13 и R14, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный гетероциклил, где гетероциклил необязательно замещен -NR5R6 и R7, или
R13 и R14, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил, или
R13 представляет собой R8, a R14 представляет собой R9,
R3 выбран из водорода, С3-6циклоалкила и C1-3алкила, где C1-3алкил необязательно замещен -ОН или -OC1-3алкилом,
R4 представляет собой C1-3алкил, где C1-3алкил необязательно замещен -ОН,
R5 и R6 независимо представляют собой C1-3алкил, или R5 и R6, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероциклил, необязательно включающий атом кислорода,
R7 представляет собой C1-3алкил, необязательно замещенный 5-или 6-членным гетероциклилом, содержащим один атом азота,
R8 представляет собой водород или C1-3алкил,
R9 представляет собой -(СН2)2NR10R11 или 4-6-членный гетероциклил, содержащий один атом азота, где атом азота замещен R12,
R10 и R11 независимо представляют собой C1-3алкил, или R10 и R11, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероциклил,
R12 представляет собой C1-3алкил или С3-6циклоалкил, где C1-3алкил необязательно замещен -ОН,
R15 выбран из C1-3алкила, С3-6циклоалкила и 5- или 6-членного гетероциклила, включающего один гетероатом, выбранный из азота и кислорода, где C1-3алкил необязательно замещен -ОН или -N(C1-3ал­кил)2, а 5- или 6-членный гетероциклил необязательно замещен C1-3алкилом,
R16 выбран из -NR17R18 и -OR19,
R17 и R18 независимо представляют собой C1-4алкил или С3-5циклоалкил, или R17 и R18, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероциклил, необязательно включающий атом кислорода, где гетероциклил необязательно замещен C1-3алкилом,
R19, R20, R21, R22, R23 и R24 независимо выбраны из водорода и C1-3алкила,
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 выбран из водорода и C1-3 алкила и X выбран из -C(O)R2 и -CH2R16.
3. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где
R13 и R14, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6- или 7-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий один дополнительный атом азота, где дополнительный атом азота замещен заместителем R3, а гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями R4, или
R13 и R14, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный гетероциклил, где гетероциклил необязательно замещен -NR5R6 и R7, или
R13 представляет собой R8, a R14 представляет собой R9,
R3 выбран из водорода и C1-3алкила, где C1-3алкил необязательно замещен -ОН,
R5 и R6 независимо представляют собой C1-3алкил, или R5 и R6, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероциклил,
R7 представляет собой C1-3алкил, необязательно замещенный пирролидинилом,
R8 представляет собой C1-3алкил,
R9 представляет собой -(СН2)2NR10R11 или пиперидинил, где пиперидинил замещен по атому азота группой R12,
R10 и R11 независимо представляют собой C1-3алкил,
R12 представляет собой C1-3алкил или С3-6циклоалкил, где C1-3алкил необязательно замещен -ОН,
R15 выбран из C1-3алкила, С3-6циклоалкила и 5- или 6-членного гетероциклила, включающего один гетероатом, выбранный из азота и кислорода, где C1-3алкил необязательно замещен -ОН, а 5- или 6-членный гетероциклил необязательно замещен C1-3алкилом,
R16 выбран из -NR17R18, и
R17 и R18 независимо представляют собой C1-4алкил или С3-5циклоалкил, или R17 и R18, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил или 5- или 6-членный гетероциклил, где гетероциклил необязательно замещен C1-3алкилом.
4. Соединение по п.3 или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой -C(O)R2, где R2 представляет собой -NR13R14.
5. Соединение по п.3 или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой -C(O)R2, где R2 представляет собой -OR15.
6. Соединение по п.3 или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой -CH2R16.
7. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 выбран из -(СН2)2NR20R21 и 4-6-членного гетероциклила, содержащего один атом азота, где атом азота необязательно замещен R22, и X выбран из -CH2OR23 и -С(О)OR24.
8. Соединение по п.7 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 выбран из -(СН2)2NR20R21,
Zoom in
9. Соединение формулы (II)
Zoom in
где R1 представляет собой C1-3алкил;
R2 представляет собой группу, выбранную из
Zoom in
и -NR8R9,
где R3 представляет собой водород или C1-3алкил, где C1-3алкил необязательно замещен -ОН,
a имеет значение 0, 1 или 2,
b имеет значение 1 или 2,
R4, когда присутствует, представляет собой C1-3алкил,
при условии, что когда a имеет значение 0, R3 представляет собой C1-3алкил, где C1-3алкил необязательно замещен -ОН,
R5 и R6 независимо представляют собой C1-3алкил, или R5 и R6, взятые вместе, образуют -(СН2)4-5-,
R7 представляет собой водород или C1-3алкил,
R8 представляет собой -СН3,
R9 представляет собой -(СН2)2NR10R11 или
Zoom in
R10 и R11 независимо представляют собой C1-3алкил, и
R12 представляет собой C1-3алкил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение по п.9 или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 представляет собой группу, выбранную из
Zoom in
где R5 и R6 представляют собой C1-3алкил.
11. Соединение по п.10 или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 представляет собой группу, выбранную из
Zoom in
где R3 представляет собой C1-3алкил или -(СН2)2ОН и R3a представляет собой C1-3алкил.
12. Соединение по п.10 или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 представляет собой
Zoom in
13. Соединение по п.9, где соединение выбрано из
((S)-2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1H-индазол-3-ил)-5-пропил-4,5,6,7-тетрагидро-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил) ((1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло-[2.2.1]гептан-2-ил)метанона,
((S)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)((S)-5-этил-2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1H-индазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)метанона,
(S)-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1H-индазол-3-ил)-5-изопропил-4,5,6,7-тетрагидро-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метанона,
((S)-2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1H-индазол-3-ил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)((R)-4-(2-гидроксиэтил)-2-метил-пиперазин-1-ил)метанона,
(S)-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1H-индазол-3-ил)-5-пропил-4,5,6,7-тетрагидро-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил) (4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)метанона
и их фармацевтически приемлемых солей.
14. Соединение по п.9, где соединение представляет собой ((S)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)((S)-2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1H-индазол-3-ил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3H-имидазо [5,4-с]пи­ридин-6-ил)метанон или его фармацевтически приемлемую соль.
15. Соединение по п.9, где соединение представляет собой (R)-N-(2-(диэтиламино)этил)-5-этил-2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1H-индазол-3-ил)-N-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3H-имидазо [5,4-с]пи­ридин-6-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
16. Соединение формулы
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль.
17. Соединение формулы
Zoom in
18. Фармацевтическая композиция для лечения воспалительного или фиброзного заболевания дыхательных путей или отторжения трансплантата легкого, содержащая соединение по любому из пп.1-17 и фармацевтически приемлемый носитель.
19. Способ получения соединения формулы (II)
Zoom in
где R1 и R2 имеют значение, определенное в п.9, или его фармацевтически приемлемой соли, который включает взаимодействие соединения формулы 1
Zoom in
с соединением формулы 2
Zoom in
с получением соединения формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли.
20. Применение соединения по любому из пп.1-17 для лечения воспалительного или фиброзного респираторного заболевания у млекопитающего.
21. Применение по п.20, где воспалительное или фиброзное респираторное заболевание представляет собой астму, хроническую обструктивную болезнь легких, кистозный фиброз, пневмонит, идиопатический легочный фиброз, острое повреждение легких, синдром острой дыхательной недостаточности, бронхит, эмфизему, облитерирующий бронхиолит или саркоидоз.
22. Применение по п.21, где воспалительное или фиброзное респираторное заболевание представляет собой астму.
23. Применение по п.20, где воспалительное или фиброзное респираторное заболевание представляет собой эозинофильное заболевание, гельминтоз, легочную артериальную гипертензию, лимфангиолейомиоматоз, бронхоэктаз, инфильтративное заболевание легких, лекарственный пневмонит, грибковый пневмонит, аллергический бронхолегочный аспергиллез, гиперчувствительный пневмонит, эозинофильный гранулематоз с полиангиитом, идиопатическую острую эозинофильную пневмонию, идиопатическую хроническую эозинофильную пневмонию, гиперэозинофильный синдром, синдром Леффлера, облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией, болезнь легких, ассоциированную с реакцией трансплантат-против-хозяина, или индуцированный ингибиторами иммунных контрольных точек пневмонит.
24. Применение соединения по любому из пп.1-17 для лечения отторжения трансплантата легкого у млекопитающего.
25. Применение по п.24, где отторжение трансплантата легкого представляет собой первичную дисфункцию трансплантата, организующуюся пневмонию, острое отторжение, лимфоцитарный бронхиолит или хроническую дисфункцию аллотрансплантата легкого.
26. Применение по п.24, где отторжение трансплантата легкого представляет собой острое отторжение трансплантата легкого.
27. Применение по п.24, где отторжение трансплантата легкого представляет собой хроническую дисфункцию аллотрансплантата легкого.
28. Применение по п.24, где отторжение трансплантата легкого представляет собой облитерирующий бронхиолит, рестриктивную хроническую дисфункцию аллотрансплантата легкого или нейтрофильную дисфункцию аллотрансплантата.
29. Применение соединения по любому из пп.1-17 для получения лекарственного средства для лечения воспалительного или фиброзного респираторного заболевания у млекопитающего.
30. Применение по п.29, где воспалительное или фиброзное респираторное заболевание представляет собой астму, хроническую обструктивную болезнь легких, кистозный фиброз, пневмонит, идиопатический легочный фиброз, острое повреждение легких, синдром острой дыхательной недостаточности, бронхит, эмфизему, облитерирующий бронхиолит или саркоидоз.
31. Применение по п.30, где воспалительное или фиброзное респираторное заболевание представляет собой астму.
32. Применение по п.29, где воспалительное или фиброзное респираторное заболевание представляет собой эозинофильное заболевание, гельминтоз, легочную артериальную гипертензию, лимфангиолейомиоматоз, бронхоэктаз, инфильтративное заболевание легких, лекарственный пневмонит, грибковый пневмонит, аллергический бронхолегочный аспергиллез, гиперчувствительный пневмонит, эозинофильный гранулематоз с полиангиитом, идиопатическую острую эозинофильную пневмонию, идиопатическую хроническую эозинофильную пневмонию, гиперэозинофильный синдром, синдром Леффлера, облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией, болезнь легких, ассоциированную с реакцией трансплантат-против-хозяина, или индуцированный ингибиторами иммунных контрольных точек пневмонит.
33. Применение соединения по любому из пп.1-17 для получения лекарственного средства для лечения отторжения трансплантата легкого у млекопитающего.
34. Применение по п.33, где отторжение трансплантата легкого представляет собой первичную дисфункцию трансплантата, организующуюся пневмонию, острое отторжение, лимфоцитарный бронхиолит или хроническую дисфункцию аллотрансплантата легкого.
35. Применение по п.33, где отторжение трансплантата легкого представляет собой острое отторжение трансплантата легкого.
36. Применение по п.33, где отторжение трансплантата легкого представляет собой хроническую дисфункцию аллотрансплантата легкого.
37. Применение по п.33, где отторжение трансплантата легкого представляет собой облитерирующий бронхиолит, рестриктивную хроническую дисфункцию аллотрансплантата легкого или нейтрофильную дисфункцию аллотрансплантата.
38. Способ лечения воспалительного или фиброзного респираторного заболевания у млекопитающего, включающий введение млекопитающему фармацевтической композиции, включающей соединение по любому из пп.1-17 и фармацевтически приемлемый носитель.
39. Способ по п.38, где воспалительное или фиброзное респираторное заболевание представляет собой астму, хроническую обструктивную болезнь легких, кистозный фиброз, пневмонит, идиопатический легочный фиброз, острое повреждение легких, синдром острой дыхательной недостаточности, бронхит, эмфизему, облитерирующий бронхиолит или саркоидоз.
40. Способ по п.38, где воспалительное или фиброзное респираторное заболевание представляет собой астму.
41. Способ по п.38, где воспалительное или фиброзное респираторное заболевание представляет собой эозинофильное заболевание, гельминтоз, легочную артериальную гипертензию, лимфангиолейомиоматоз, бронхоэктаз, инфильтративное заболевание легких, лекарственный пневмонит, грибковый пневмонит, аллергический бронхолегочный аспергиллез, гиперчувствительный пневмонит, эозинофильный гранулематоз с полиангиитом, идиопатическую острую эозинофильную пневмонию, идиопатическую хроническую эозинофильную пневмонию, гиперэозинофильный синдром, синдром Леффлера, облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией, болезнь легких, ассоциированную с реакцией трансплантат-против-хозяина, или индуцированный ингибиторами иммунных контрольных точек пневмонит.
42. Способ лечения отторжения трансплантата легкого у млекопитающего, включающий введение млекопитающему фармацевтической композиции, включающей соединение по любому из пп.1-17 и фармацевтически приемлемый носитель.
43. Способ по п.42, где отторжение трансплантата легкого представляет собой первичную дисфункцию трансплантата, организующуюся пневмонию, острое отторжение, лимфоцитарный бронхиолит или хроническую дисфункцию аллотрансплантата легкого.
44. Способ по п.42, где отторжение трансплантата легкого представляет собой острое отторжение трансплантата легкого.
45. Способ по п.42, где отторжение трансплантата легкого представляет собой хроническую дисфункцию аллотрансплантата легкого.
46. Способ по п.42, где отторжение трансплантата легкого представляет собой облитерирующий бронхиолит, рестриктивную хроническую дисфункцию аллотрансплантата легкого или нейтрофильную дисфункцию аллотрансплантата.