Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 037742

   Библиографические данные
(11)037742    (13) B1
(21)201892515

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2021.05.17
Текущий бюллетень: 2021-05  
Все публикации: 037742  
Реестр евразийского патента: 037742  

(22)2017.05.18
(51) C07J 9/00 (2006.01)
C07J 41/00 (2006.01)
C07J 71/00 (2006.01)
C07J 13/00 (2006.01)
C07J 21/00 (2006.01)
C07J 17/00 (2006.01)
C07J 31/00 (2006.01)
C07J 43/00 (2006.01)
C07J 51/00(2006.01)
(43)A1 2019.05.31 Бюллетень № 05  тит.лист, описание 
(45)B1 2021.05.17 Бюллетень № 05  тит.лист, описание 
(31)1608779.3
(32)2016.05.18
(33)GB
(86)GB2017/051393
(87)2017/199039 2017.11.23
(71)ЭнЗиПи ЮКей ЛИМИТЕД (GB)
(72)Уэймаут-Уилсон Александер Чарльз, Комста Зофиа, Уоллис Лаура, Дэвис Юань, Ван Цзинцзин (GB)
(73)ЭнЗиПи ЮКей ЛИМИТЕД (GB)
(74)Поликарпов А.В., Соколова М.В., Путинцев А.И., Черкас Д.А., Игнатьев А.В. (RU)
(54)СТЕРОИДНЫЕ 6,7-β-ЭПОКСИДЫ В КАЧЕСТВЕ ИНТЕРМЕДИАТОВ
   Формула 
(57) 1. Соединение общей формулы (Ia)
Zoom in
в которой R2 представляет собой H, галоген, OH или защищенную OH группу;
Y представляет собой связь или C1-20алкиленовую, C2-20алкениленовую или C2-20алкиниленовую линкерную группу, любая из которых возможно замещена одним или более R3,
причем каждый R3 независимо представляет собой H, галоген, OH, защищенную OH группу или NR8R9;
где каждый из R8 и R9 независимо представляет собой H, C1-6алкил, C(O)Ph, бензил, фталимид, трет-бутоксикарбонил или карбоксибензил;
R4 представляет собой C(O)OR10, OC(O)R10, C(O)NR10R11, OR10, OSi(R13)3, OSO2R10, галоген, CN, NR10R11, CH[C(O)OR10]2, азид, C(O)NR10SO2R11, CH(XR10)(XR11), фталимид или тетразол;
причем каждый X независимо представляет собой O, S или NR8,
причем каждый R10 и R11 независимо представляет собой:
a) водород; или
b) C1-20алкил, C3-7циклоалкил, C2-20алкенил или C2-20алкинил, любой из которых возможно замещен одним или более заместителей, выбранных из C1-4алкила, C1-4галогеналкила, галогена, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, OSO2R19, SO3R19, OSO3R19, N(R19)2 и от 6- до 14-членной арильной или от 5- до 14-членной гетероарильной группы, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O и S, любая из которых возможно замещена одним или более заместителей, выбранных из C1-6алкила, C1-6галогеналкила, галогена, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, SO3R19 и N(R19)2; или
c) от 6- до 14-членную арильную, от 5- до 14-членную гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O и S, или от 3- до 10-членное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O и S, и возможно замещенную одним или более =O, любая из которых возможно замещена одним или более заместителей, выбранных из C1-6алкила, C3-7циклоалкила, C1-6галогеналкила, галогена, NO2, CN, OR19, C(O)C1-4алкила, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, SO3R19, N(R19)2, фенила, от 5- до 14-членной гетероарильной группы, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O и S, от 3- до 10-членного гетероциклического кольца, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O и S, и возможно замещенного одним или более =O, метилендиокси и этилендиокси; или
d) когда R4 представляет собой C(O)NR10R11, CH(XR10)(XR11), NR10R11, или CH[C(O)OR10]2, то R10 и R11 группы, вместе с атомом или атомами, к которым они присоединены, могут объединяться с образованием от 3- до 10-членного гетероциклического кольца,
причем каждый R19 независимо представляет собой H, C1-6алкил, C1-6галогеналкил или от 6- до 14-членную арильную или от 5- до 14-членную гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O и S, любая из которых возможно замещена одним или более заместителей, выбранных из галогена, C1-6алкила и C1-6галогеналкила; и при этом каждый R13 независимо представляет собой:
a) C1-20алкил, C2-20алкенил или C2-20алкинил, любой из которых возможно замещен одним или более заместителей, выбранных из галогена, NO2, CN, OR18, SR18, C(O)OR18, C(O)N(R18)2, SO2R18, SO3R18, OSO3R18, N(R18)2 и от 6- до 14-членной арильной или от 5- до 14-членной гетероарильной группы, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O и S, любая из которых возможно замещена одним или более заместителей, выбранных из C1-6алкила, C1-6галогеналкила, галогена, NO2, CN, OR18, SO2R18, SO3R18 и N(R18)2; или
b) от 6- до 14-членную арильную или от 5- до 14-членную гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O и S, любая из которых возможно замещена одним или более заместителей, выбранных из C1-6алкила, C1-6галогеналкила, галогена, NO2, CN, OR18, SR18, C(O)OR18, C(O)N(R18)2, SO2R18, SO3R18 и N(R18)2,
причем каждый R18 независимо представляет собой
H, C1-6алкил или C1-6галогеналкил; или
Y и R4 совместно образуют =CH2 группу; и
R5 представляет собой H, OH или защищенную OH группу,
при этом каждая защищенная OH группа независимо представляет собой группу OC(O)R14, где R14 представляет собой группу R10, как определена выше; или группу OSi(R16)3, где каждая R16 независимо представляет собой группу R13, как определена выше;
или его соль.
2. Соединение по п.1, в котором R2 представляет собой H.
3. Соединение по п.1 или 2, в котором Y представляет собой связь или C1-3алкиленовую или C2-3алкениленовую линкерную группу, любая из которых возможно замещена одной или двумя R3 группами, причем R3 является такой, как указано в п.1 или 2, и, в частности, представляет собой -CH2CH2- или -CH=CH-.
4. Соединение по любому из пп.1-3, в котором R3 представляет собой H, галоген, OH, OC(O)R14, OSi(R16)3 или NR8R9, причем R14 представляет собой C1-6алкил или фенил; каждый R16 независимо представляет собой C1-6алкил или фенил; и каждый R8 и R9 независимо представляет собой H, метил, этил или трет-бутоксикарбонил.
5. Соединение по любому из пп.1-4, в котором R4 представляет собой C(O)OR10, OR10 или C(O)NR10R11; или
в котором R4 представляет собой галоген, CN, CH(XR10)(XR11) или CH[C(O)OR10]2, или
в котором R4 представляет собой галоген, CN, CH(OR10)(OR11) или CH[C(O)OR10]2; или
в котором R4 представляет собой C(O)OR10, CONR10R11, OSO2R10, CN, азид, OR10, OSi(R13)3, CH[(C(O)OR10)]2, CH(OR10)(OR11) или тетразол; или
в котором R4 представляет собой C(O)OR10, OC(O)R10, OR10, OSi(R13)3, OSO2R10, галоген, CN, NR10R11, CH[C(O)OR10]2, азид, C(O)NR10SO2R11, CH(XR10)(XR11), фталимид или тетразол.
6. Соединение по любому из пп.1-5, в котором каждый R10 и R11 независимо представляет собой:
a) водород; или
b) C1-10алкил, C2-10алкенил или C2-10алкинил, любой из которых возможно замещен одним или более заместителей, выбранных из C1-4алкила, C1-4галогеналкила, галогена, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, OSO2R19, SO3R19, OSO3R19, N(R19)2 и от 6- до 14-членной арильной или от 5- до 14-членной гетероарильной группы, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O и S, любая из которых возможно замещена одним или более заместителей, выбранных из C1-6алкила, C1-6галогеналкила, галогена, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, SO3R19 и N(R19)2; или
c) от 6- до 10-членную арильную или от 5 до 10-членную гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O и S, любая из которых возможно замещена одним или более заместителей, выбранных из C1-6алкила, C3-7циклоалкила, C1-6галогеналкила, галогена, NO2, CN, OR19, C(O)C1-4алкила, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, SO3R19, N(R19)2, фенила, от 5- до 14-членного гетероарила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O и S, от 3- до 10-членного гетероциклического кольца, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O и S, и возможно замещенного одним или более =O, метилендиокси и этилендиокси; или
d) когда R4 представляет собой C(O)NR10R11, CH(XR10)(XR11) или NR10R11, то R10 и R11 группы, совместно с атомом или атомами, к которым они присоединены, могут объединяться с образованием от 3- до 10-членного гетероциклического кольца.
7. Соединение по любому из пп.1-5, в котором R10 представляет собой водород, или C1-6алкил, или C2-6алкенил, любой из которых возможно замещен от 6- до 14-членным арилом.
8. Соединение по любому из пп.1-4, в котором R4 представляет собой C(O)OR10, OR10, галоген, CN, CH(XR10)(XR11) или CH[C(O)OR10]2, причем каждый R10 и R11 независимо представляет собой H, C1-6алкил или бензил; или
когда R4 представляет собой CH(OR10)(OR11), то R10 и R11, совместно с атомом или атомами, к которым они присоединены, объединяются с образованием от 3 до 10-членного гетероциклического кольца; или
R4 представляет собой C(O)NR10R11.
9. Соединение по п.8, в котором X представляет собой O.
10. Соединение по любому из пп.1-9, в котором R5 представляет собой H.
11. Соединение по п.1, выбранное из
этилового эфира (6b,7b,22E)-6,7-эпокси-3-оксо-4,22-холадиен-24-овой кислоты (пример 1);
этилового эфира (6b,7b,20S)-6,7-эпокси-3-оксо-4,22-холадиен-24-овой кислоты (пример 5);
(6b,7b,20S)-6,7-эпокси-20-гидроксиметилпрегна-4-ен-3-она (пример 41);
(6b,7b,20S)-6,7-эпокси-20-бромметилпрегна-4-ен-3-она (пример 42);
(20S)-метансульфонилоксиметил-6,7-b-эпокси-4-прегнен-3-она (пример 43);
(20R)-цианометил-6,7-b-эпокси-4-прегнен-3-она (пример 44);
(20S)-20-ацетоксиметил-6,7-b-эпоксипрегна-4-ен-3-она (пример 45);
(6b,7b,20S)-6,7-эпокси-20-трет-бутилдифенилсилоксиметилпрегна-4-ен-3-она (пример 46);
(6b,7b,20S)-6,7-эпокси-20-азидометилпрегна-4-ен-3-она (пример 47);
(6b,7b,20S)-6,7-эпокси-20-(N-фталимидометил)прегна-4,6-диен-3-она (пример 48);
(6b,7b,20S)-6,7-эпокси-20-формилпрегна-4-ен-3-она (пример 49);
(6b,7b,20S)-6,7-эпокси-20-(этилендиоксиметил)прегна-4-ен-3-она (пример 50); и
диметилового эфира (6b,7b)-6,7-эпокси-3-оксо-4-холен-23-карбокси-24-овой кислоты (пример 51);
или его соль.
12. Способ получения соединения общей формулы (Ia) по любому из пп.1-11, включающий взаимодействие соединения общей формулы (IIa) с галогенирующим агентом с последующей реакцией с основанием
Zoom in
где Y, R2, R4 и R5 являются такими, как указано в любом из пп.1-10; и где основание выбрано из KOH, NaOH, NaOMe, NaOEt, Na2CO3, K2CO3, N,N-диизопропилэтиламина, 1,8-диазабициклоундец-7-ена и 2,6-ди-трет-бутилпиридина.
13. Способ по п.12, в котором галогенирующий агент представляет собой Br2, Cl2, I2, N-бромсукци­нимид (NBS), N-хлорсукцинимид (NCS), N-йодосукцинимид (NIS), хлорамин-T (тозилхлорамид), трет-бутилгипохлорит, трихлоризоциануровую кислоту (TCCA), трибромизоциануровую кислоту (TBCA), трийодоизоциануровую кислоту (TICA), 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоин (DCDMH), 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин (DBDMH), 1,3-дийодо-5,5-диметилгидантоин (DIDMH), ди-трет-бутилпероксид с TiCl4, Ca(OCl)2 с NaCl в AcOH, или TMSCl с H2O2 и, в частности, представляет собой трихлоризоциануровую кислоту (TCCA), трибромизоциануровую кислоту (TBCA), трийодоизоциануровую кислоту (TICA), 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоин (DCDMH), 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин (DBDMH) или 1,3-дийодо-5,5-диметилгидантоин (DIDMH); или в котором галогенирующий агент представляет собой трихлоризоциануровую кислоту (TCCA) или трет-бутилгипохлорит, в частности трихлоризоциануровую кислоту (TCCA).
14. Способ по п.12 или 13, в котором реакцию осуществляют в растворителе, выбранном из ацетона, ДМФ, MeCN или CH2Cl2, ТГФ, трет-бутилового спирта, уксусной кислоты, диоксана, ДМСО, муравьиной кислоты и воды, а также их смесей, и, в частности, осуществляют в растворителе, выбранном из ацетона, воды, муравьиной кислоты, уксусной кислоты и их смесей.
15. Способ получения соединения общей формулы (Xa)
Zoom in
или его соли,
в котором R1 представляет собой C1-4алкил, C2-4алкенил или C2-4алкинил, возможно замещенный одним или более заместителей, выбранных из галогена, OR6 и NR6R7;
где каждый из R6 и R7 независимо представляет собой H или C1-4алкил;
R2 представляет собой H, галоген или OH;
R5a представляет собой H или OH; и
Y1 представляет собой связь или C1-20алкиленовую линкерную группу, которая возможно замещена одним или более R3;
где R3 и R4 являются такими, как указано в любом из пп.1-11,
при этом указанный способ включает стадии:
(a) селективного алкилирования соединения общей формулы (Ia)
Zoom in
где R2, R4 и R5 являются такими, как указано в п.1;
металлоорганическим реагентом с получением соединения общей формулы (IVa)
Zoom in
где R1 является таким, как указано для соединения общей формулы (Xa); и
Y, R2, R4 и R5 являются такими, как указано в п.1;
(b) восстановления соединения общей формулы (IVa) путем каталитического гидрирования с получением соединения общей формулы (Va)
Zoom in
где Y1 и R1 являются такими, как описано для соединения общей формулы (Xa); и
R2, R4 и R5 являются такими, как указано в п.1;
(c) окисления соединения общей формулы (Va) с помощью подходящего окислителя с получением соединения общей формулы (VIa)
Zoom in
где Y1 и R1 являются такими, как описано для соединения общей формулы (Xa); и
R2, R4 и R5 являются такими, как указано в п.1;
где подходящий окислитель выбран из периодинана Десса-Мартина, гипохлорита, дихромата натрия или триоксида хрома в разбавленной серной кислоте;
(d) восстановления соединения общей формулы (VIa) с помощью гидридного восстановителя; и
(e) если R2 и/или R5 является защищенной OH группой, выбранной из OC(O)R14 и OSi(R16)3, где R14 и R16 являются такими, как указано в п.1, удаления защитных групп(ы);
с получением соединения общей формулы (Xa), описанного выше, причем стадия (e) может происходить до или после стадии (d).