Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 037208

   Библиографические данные
(11)037208    (13) B1
(21)201990939

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2021.02.19
Текущий бюллетень: 2021-02  
Все публикации: 037208  
Реестр евразийского патента: 037208  

(22)2017.10.10
(51) C07D 471/04 (2006.01)
A61K 31/437 (2006.01)
A61P 35/00(2006.01)
(43)A1 2019.09.30 Бюллетень № 09  тит.лист, описание 
(45)B1 2021.02.19 Бюллетень № 02  тит.лист, описание 
(31)62/406,275; 62/447,849; 62/491,180; 62/531,690; 62/566,030
(32)2016.10.10; 2017.01.18; 2017.04.27; 2017.07.12; 2017.09.29
(33)US; US; US; US; US
(86)US2017/055993
(87)2018/071454 2018.04.19
(71)ЭРРЕЙ БИОФАРМА ИНК. (US)
(72)Эндрюс Стивен В., Эроноу Шон, Блейк Джеймс Ф., Брэндхьюбер Барбара Дж., Коллиер Джеймс, Кук Адам, Хаас Джулия, Цзян Юйтун, Колаковски Габриэлль Р., Макфаддин Элизабет А., Маккинни Меган Л., Макналти Орен Т., Меткалф Эндрю Т., Морено Дэвид А., Раманн Джинелль А., Танг Тони П., Рен Ли, Уоллс Шейн М. (US)
(73)ЭРРЕЙ БИОФАРМА ИНК. (US)
(74)Парамонова К.В., Угрюмов В.М., Христофоров А.А., Гизатуллин Ш.Ф., Гизатуллина Е.М., Глухарёва А.О., Костюшенкова М.Ю., Лебедев В.В., Лыу Т.Н., Строкова О.В., Осипенко Н.В. (RU)
(54)ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ RET КИНАЗЫ
   Формула 
(57) 1. Соединение формулы I
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль,
где X1, X2, X3 и X4 независимо представляют собой CH, CCH3, CF или N, где ноль, один или два из X1, X2, X3 и X4 представляют собой N;
A представляет собой H, CN, Cl, метил, этил или циклопропил;
B представляет собой:
(a) водород,
(b) C1-C6-алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора,
(c) гидрокси-C2-C6-алкил, где алкильный фрагмент необязательно замещен C3-C6-циклоалкил­иденовым кольцом,
(d) дигидрокси-C3-C6-алкил, где алкильный фрагмент необязательно замещен C3-C6-циклоалкил­иденовым кольцом,
(e) (C1-C6-алкокси)C1-C6-алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора,
(f) (R1R2N)C1-C6-алкил-, где R1 и R2 независимо выбраны из H, C1-C6-алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами фтора, (C1-C6-алкокси)C1-C6-алкила и (C1-C6-алкокси)C(=O)-,
(g) гет-Ar1C1-C3-алкил, где гет-Ar1 представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, и необязательно замещенное одним или более независимо выбранными C1-C6-алкильными заместителями,
(h) (C3-C6-циклоалкил)C1-C3-алкил-,
(i) (гет-ArCyca)C1-C3-алкил-,
(j) гет-ArCyca,
(k) (R1R2N)C(=O)C1-C6-алкил-, где R1 и R2 независимо выбраны из H и C1-C6-алкила,
(l) (R1R2N)C(=O)-, где R1 и R2 независимо выбраны из H и C1-C6-алкила, или
(m) гет-ArCycaC(=O)C1-C6-алкил-;
гет-ArCyca представляет собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и O, и необязательно замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из OH, C1-C6-алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами фтора, гидрокси-C1-C6-алкила-, галогена, (C1-C6-алкил)C(=O)-, C1-C6-алкокси, оксо и (C1-C6-алкокси)C(=O)-;
кольцо D представляет собой насыщенное моноциклическое 4-7-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один кольцевой гетероатом, который представляет собой азот;
каждый Ra независимо представляет собой C1-C6-алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора, гидрокси-C1-C6-алкил или (C1-C6-алкокси)C1-C6-алкил-;
Rb представляет собой:
(a) гидрокси,
(c) гет-ArCycbCH2-, где гет-ArCycb представляет собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и O, и где гет-ArCycb необязательно замещен C1-C6-алкилом, необязательно замещенным 1-3 атомами фтора,
(e) RcRdN- или
(f) RcRdNCH2-;
Rc представляет собой водород или C1-C6-алкил;
Rd представляет собой водород или C1-C6-алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора;
n равно 0 или 1;
m равно 0 или 1;
E представляет собой:
(d) Ar1C1-C6-алкил, где указанный алкильный фрагмент необязательно замещен 1-3 атомами фтора,
(e) гет-Ar2C1-C6-алкил-,
(g) Ar1O-,
(h) гет-Ar2O-,
(l) Ar1C(=O)NRg-, где Rg представляет собой H или C1-C6-алкил, или
(m) гет-Ar2C(=O)NRg(CH2)p-, где p равно 0 или 1;
Ar1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, C1-C6-алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами фтора, C1-C6-алкокси, необязательно замещенного 1-3 атомами фтора, (C1-C6-алкокси)C1-C6-алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами фтора, C3-C6-циклоалкила, гидрокси-C1-C6-алкила, (C1-C6-алкил)SO2-, ReRfN- и (ReRfN)C1-C6-алкила, где каждый Re и Rf независимо представляет собой H или C1-C6-алкил;
гет-Ar2 представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, или 9-10-членный бициклический гетероарил, имеющий 1-2 кольцевых атома азота, где гет-Ar2 необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, C1-C6-алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами фтора, C1-C6-алкокси, необязательно замещенного 1-3 атомами фтора, (C1-C6-алкокси)C1-C6-алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами фтора, и гидрокси-C1-C6-алкокси.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что каждый из Ra представляет собой независимо выбранную C1-C6-алкильную группу.
3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что D представляет собой
Zoom in
где волнистая линия указывает точку присоединения кольца D к кольцу, содержащему X1, X2, X3 и X4, и звездочка указывает точку присоединения кольца D к группе E.
4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что
Rb представляет собой:
(a) гидрокси,
(c) гет-ArCycbCH2-, где гет-ArCycb представляет собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и O, и где гет-ArCycb необязательно замещен C1-C6-алкилом, необязательно замещенным 1-3 атомами фтора,
(e) RcRdN- или
(f) RcRdNCH2-;
Rc представляет собой водород или C1-C6-алкил;
Rd представляет собой водород или C1-C6-алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора.
5. Соединение по п.4, отличающееся тем, что D представляет собой
Zoom in
где волнистая линия указывает точку присоединения кольца D к кольцу, содержащему X1, X2, X3 и X4, и звездочка указывает точку присоединения кольца D к группе E.
6. Соединение по п.5, отличающееся тем, что E представляет собой:
(d) Ar1C1-C6-алкил, где указанный алкильный фрагмент необязательно замещен 1-3 атомами фтора,
(e) гет-Ar2C1-C6-алкил,
(g) Ar1O,
(h) гет-Ar2O,
(l) Ar1C(=O)NRg-, где Rg представляет собой H или C1-C6-алкил, или
(m) гет-Ar2C(=O)NRg(CH2)p-, где p равно 0 или 1.
7. Соединение по любому из пп.1-6, отличающееся тем, что B представляет собой C1-C6-алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора.
8. Соединение по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что X1 представляет собой N и X2, X3 и X4 представляют собой CH.
9. Соединение по любому из пп.1-8, отличающееся тем, что A представляет собой CN.
10. Соединение, которое представляет собой
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение, которое представляет собой
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемую соль, в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
13. Применение соединения по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения рака.
14. Применение по п.13, отличающееся тем, что рак представляет собой рак, связанный с дисрегуляцией в RET гене, RET киназе или их экспрессии, или их активности, или уровня любого из них.
15. Применение по п.14, отличающееся тем, что указанный рак представляет собой рак, имеющий дисрегуляцию в RET гене, RET протеинкиназе или их экспрессии, или их активности, или уровня любого из них, вызванную одной или более точечными мутациями в гене RET.
16. Применение по любому из пп.14-15, отличающееся тем, что указанный рак выбран из группы, состоящей из рака легких, папиллярного рака щитовидной железы, медуллярного рака щитовидной железы, дифференцированного рака щитовидной железы, рецидивирующего рака щитовидной железы, рефрактерного дифференцированного рака щитовидной железы, множественной эндокринной неоплазии типа 2A или 2B (MEN2A или MEN2B соответственно), феохромоцитомы, гиперплазии паращитовидной железы, рака молочной железы, колоректального рака, папиллярно-почечно-клеточного рака почек, ганглионейроматоза слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и рака шейки матки.
17. Применение по любому из пп.13-16, отличающееся тем, что лекарственное средство составлено для перорального введения.