(57) 1. Конъюгат лиганд-лекарство, имеющий формулу

или его фармацевтически приемлемая соль, где
индекс p лежит в диапазоне от 1 до 20;
D представляет собой лекарственную группу, представляющую собой цитотоксическое средство, выбранное из
группы, состоящей из антитубулиновых веществ, ауристатинов, ДНК-связывающих веществ, взаимодействующих с малой бороздкой, ингибиторов репликации ДНК, алкилирующих веществ, антрациклинов, антибиотиков, антифолатов, антиметаболитов, химиотерапевтических сенсибилизаторов, дуокармицинов, этопозидов, фторированных пиримидинов, ионофоров, лекситропсинов, нитрозомочевин, платинолов, пуриновых антиметаболитов, пуромицинов, радиационных сенсибилизаторов, стероидов, таксанов, ингибиторов топоизомеразы и алкалоидов барвинка;
Ab является антителом;
М¹ выбран из группы, состоящей из

где S является атомом серы указанного антитела;
группа  выбрана из группы, состоящей из

BU представляет собой основную группу, выбранную из группы, состоящей из -(CH₂)_xNH₂, -(CH₂)_xNHR^a и -(CH₂)_xNR^a₂, где x - целое число от 0 до 4, когда присутствует формула (ii), и x - целое число от 1 до 4, когда присутствует формула (i) или (iii); и каждый R^a независимо выбран из группы, состоящей из C_1-6алкила и C_1-6галоалкила;
НЕ представляет собой карбонильную группу;
L^O представляет собой вторичную линкерную группу, имеющую формулу

где волнистые линии показывают точки присоединения в формуле конъюгата лиганд-лекарство; причем
-А- представляет собой расширитель, индекс а' равен 0 или 1;
когда индекс а' равен 1, -А_а'- включает в себя расширяющую группу, выбранную из следующих: -NH-(C₁-C₁₀-алкилен)-, -NH-(C₁-C₁₀-алкилен)-NH-С(O)-(C₁-C₁₀-алкилен)-, -NH-(C₁-C₁₀-алкилен)-С(O)-NH-(C₁-C₁₀-алкилен)-, -NH-(CH₂CH₂O)_s-, -NH-(CH₂CH₂O)_s-CH₂-, -NH-(CH₂CH₂NH)_s-(CH₂)_s, -NH-(CH₂CH₂NH)_s-(CH₂)_s-NH-C(O)-(CH₂)_s, -NH-(C₃-C₈-карбоцикло)-, -NH-(C₆-C₂₀-арилен-)- и -NH-(C₃-C₈-гетероцикло-)-, где каждый s независимо равен 1-10; или -А_а'- имеет следующую формулу:

где волнистая линия у карбонильной группы показывает точку присоединения к остальной части L^O, а вторая волнистая линия показывает точку присоединения в формуле конъюгата лиганд-лекарство; и
R¹³ представляет собой -C₁-C₁₀-алкилен-, -C₃-C₈-карбоцикло-, -C₆-C₂₀-арилен-, -C₁-C₃₀-гетероалкилен-, -C₃-C₈-гетероцикло-, -(C₁-C₁₀-алкилен)-(C₆-C₂₀-арилен)-, -(C₆-C₂₀-арилен)-(C₁-C₁₀-алкилен)-, -(C₁-C₁₀-алкилен)-(C₃-C₈-карбоцикло)-, -(C₃-C₈-карбоцикло)-(C₁-C₁₀-алкилен)-, -(C₁-C₁₀-алкилен)-(C₃-C₈-гетероцикло)-, -(C₃-C₈-гетероцикло)-(C₁-C₁₀-алкилен)-, -(CH₂CH₂O)_1-10(-CH₂)_1-3- или -(CH₂CH₂NH)_1-10(-CH₂)_1-3-,
где C₃-С₈-гетероцикл относится к одновалентной замещенной ароматической или неароматической моноциклической или бициклической кольцевой структуре, содержащей от 3 до 8 атомов углерода в качестве членов кольца и от одного до четырех гетероатомов в качестве членов кольца, независимо выбранных из N, О, Р или S, и полученной удалением одного атома водорода от атома кольца родительской кольцевой системы; и
1) -W- представляет собой отщепляемую группу, индекс w' равен 0 или 1;
когда индекс w' равен 1, -W_w'- представляет собой -(-АА-)_1-12- или (-AA-AA-)_1-6, где АА в каждом случае независимо выбран из природных или неприродных аминокислот, и связь между отщепляемой группой (W) и лекарственной группой (D) или разделителем (Y) является ферментативно расщепляемой под действием связанной с опухолью протеазы;
-Y- представляет собой разделительную группу, и индекс у' равен 0 или 1; и
когда индекс у' равен 1, Y_y' представляет собой п-аминобензиловую спиртовую (РАВ) группу, чей фениленовый участок необязательно замещен галогеном, -CN, -NO₂, -С₁-С₈-алкилом или -O-(C₁-C₈-алкилом);
или
2) -W_w'-Y_y'- является глюкуронидной группой, имеющей структуру

где Su - фрагмент молекулы сахара;
-О'- означает гликозидный мостик, который является сайтом расщепления b-глюкуронидазой, который расщепляется лизосомальной b-глюкуронидазой человека;
каждый R независимо является водородом, галогеном, -CN или -NO₂;
волнистая связь, прилегающая к атому азота, означает ковалентное присоединение к расширителю (А); и
волнистая связь, прилегающая к кислороду, означает ковалентное присоединение к лекарственной группе (D) через карбонатную или карбаматную группу.
2. Конъюгат лиганд-лекарство по п.1, в котором w' равен 1 и W сконъюгирован непосредственно с лекарственной группой.
3. Конъюгат лиганд-лекарство по п.1, в котором w' равен 1 и W сконъюгирован непосредственно с разделителем.
4. Конъюгат лиганд-лекарство по п.1, в котором АА в каждом случае независимо выбран из природных аминокислот.
5. Конъюгат лиганд-лекарство по п.1, где w' равен 0.
6. Конъюгат лиганд-лекарство по п.1, где w' равен 1 и каждый из а' и у' равен 0.
7. Конъюгат лиганд-лекарство по п.1, где связь между отщепляемой группой (W) и лекарственной группой (D) или разделителем (Y) является ферментативно расщепляемой под действием катепсина В, С и D или плазминовой протеазы.
8. Конъюгат лиганд-лекарство по п.1, где лекарственная группа (D) представляет собой цитотоксическое средство, выбранное из ауристатинов, камптотецинов, дуокармицинов, этопозидов, майтанзинов, майтанзиноидов, таксанов, бензодиазепинов и алкалоидов барвинка.
9. Конъюгат лиганд-лекарство по п.1, где лекарственная группа (D) представляет собой цитотоксическое средство, выбранное из ауристатинов и пирролобензодиазепинов.
10. Конъюгат лиганд-лекарство по п.1, имеющий формулу

или его соль, где
BU представляет собой -CH₂NH₂, -CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂CH₂NH₂ или -CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂, и индекс p лежит в диапазоне от 1 до 12.
11. Конъюгат лиганд-лекарство по п.10, в котором а' равно 0, и W_w' представляет собой дипептид.
12. Конъюгат лиганд-лекарство по п.11, в котором W_w' выбран из группы, состоящей из Вал-Цит, Фен-Лиз или Вал-Ала.
13. Конъюгат лиганд-лекарство по п.12, в котором D представляет собой ауристатин, выбранный из группы, состоящей из АЕ, AFP, AEB, AEVB, MMAF и ММАЕ.
14. Конъюгат лиганд-лекарство по любому из пп.10-13, в котором антитело является моноклональным антителом.
15. Конъюгат лиганд-лекарство по п.10, в котором индекс а' равен 0, W_w' представляет собой Вал-Цит, и Y_y' представляет собой группу РАВ.
16. Конъюгат лиганд-лекарство по п.10, в котором индекс а' равен 0, W_w' представляет собой Вал-Цит, Y_y' представляет собой группу РАВ и индекс p лежит в диапазоне от 1 до 8.
17. Конъюгат лиганд-лекарство по п.16, в котором D представляет собой ММАЕ.
18. Конъюгат лиганд-лекарство по п.10, в котором индекс а' равен 0, W_w' представляет собой Вал-Цит, Y_y' представляет собой группу РАВ и D представляет собой ММАЕ.
19. Конъюгат лиганд-лекарство по любому из пп.1 и 15-18, в котором группа РАВ имеет следующую структуру:

где волнистая линия у атома углерода карбонильной группы показывает точку присоединения к лекарственной группе (D), а вторая волнистая линия показывает точку присоединения к остальной формуле конъюгата лиганд-лекарство.
20. Конъюгат лиганд-лекарство по п.1, имеющий следующую структуру:

или структуру, в которой сукцинимидное кольцо гидролизовано, или ее соль, где mAb представляет собой моноклональное антитело, и S представляет собой атом серы моноклонального антитела.
21. Конъюгат лиганд-лекарство по п.20, в котором индекс p составляет около 4.
22. Конъюгат лекарство-линкер, имеющий формулу

или его соль, где
D представляет собой лекарственную группу, представляющую собой цитотоксическое средство, выбранное из
группы, состоящей из антитубулиновых веществ, ауристатинов, ДНК-связывающих веществ, взаимодействующих с малой бороздкой, ингибиторов репликации ДНК, алкилирующих веществ, антрациклинов, антибиотиков, антифолатов, антиметаболитов, химиотерапевтических сенсибилизаторов, дуокармицинов, этопозидов, фторированных пиримидинов, ионофоров, лекситропсинов, нитрозомочевин, платинолов, пуриновых антиметаболитов, пуромицинов, радиационных сенсибилизаторов, стероидов, таксанов, ингибиторов топоизомеразы и алкалоидов барвинка;
группа  выбрана из группы, состоящей из

BU представляет собой основную группу, выбранную из группы, состоящей из -(CH₂)_xNH₂, -(CH₂)_xNHR^a и -(CH₂)_xNR^a₂, где x - целое число от 0 до 4, когда присутствует формула (ii), или х - целое число от 1 до 4, когда присутствует формула (i) или (iii); и каждый R^a независимо выбран из группы, состоящей из кислотолабильной защитной группы, С_1-6алкила и C_1-6галоалкила;
НЕ представляет собой карбонильную группу;
L^O представляет собой вторичную линкерную группу, имеющую формулу

где волнистые линии показывают точки присоединения в формуле конъюгата лиганд-лекарство; причем
-А- представляет собой расширитель, индекс а' равен 0 или 1;
когда индекс а' равен 1, -А_а'- включает в себя расширяющую группу, выбранную из следующих: -NH-(C₁-C₁₀-алкилен)-, -NH-(C₁-C₁₀-алкилен)-NH-С(O)-(C₁-C₁₀-алкилен)-, -NH-(C₁-C₁₀-алкилен)-С(O)-NH-(C₁-C₁₀-алкилен)-, -NH-(CH₂CH₂O)_s-, -NH-(CH₂CH₂O)_s-CH₂-, -NH-(CH₂CH₂NH)_s-(CH₂)_s, -NH-(CH₂CH₂NH)_s-(CH₂)_s-NH-C(O)-(CH₂)_s, -NH-(C₃-C₈-карбоцикло)-, -NH-(C₆-C₂₀-арилен-)- и -NH-(C₃-C₈-гетероцикло-)-, где каждый s независимо равен 1-10; или
-А_а'- имеет следующую формулу:

где волнистая линия у карбонильной группы показывает точку присоединения к остальной части L^O, а вторая волнистая линия показывает точку присоединения в формуле конъюгата лиганд-лекарство; и
R¹³ представляет собой -C₁-C₁₀-алкилен-, -C₃-C₈-карбоцикло-, -C₆-C₂₀-арилен-, -C₁-C₃₀-гетероалкилен-, -C₃-C₈-гетероцикло-, -(C₁-C₁₀-алкилен)-(C₆-C₂₀-арилен)-, -(C₆-C₂₀-арилен)-(C₁-C₁₀-алкилен)-, -(C₁-C₁₀-алкилен)-(C₃-C₈-карбоцикло)-, -(C₃-C₈-карбоцикло)-(C₁-C₁₀-алкилен)-, -(C₁-C₁₀-алкилен)-(C₃-C₈-гетероцикло)-, -(C₃-C₈-гетероцикло)-(C₁-C₁₀-алкилен)-, -(CH₂CH₂O)_1-10(-CH₂)_1-3- или -(CH₂CH₂NH)_1-10(-CH₂)_1-3-,
где C₃-C₈-гетероцикл относится к одновалентной замещенной ароматической или неароматической моноциклической или бициклической кольцевой структуре, содержащей от 3 до 8 атомов углерода в качестве членов кольца и от одного до четырех гетероатомов в качестве членов кольца, независимо выбранных из N, О, Р или S, и полученной удалением одного атома водорода от атома кольца родительской кольцевой системы; и
1) -W- представляет собой отщепляемую группу, индекс w' равен 0 или 1;
когда индекс w' равен 1, -W_w'- представляет собой -(-АА-)_1-12- или (-АА-АА-)_1-6, где АА в каждом случае независимо выбран из природных или неприродных аминокислот, и связь между отщепляемой группой (W) и лекарственной группой (D) или разделителем (Y) является ферментативно расщепляемой под действием связанной с опухолью протеазы; и
-Y- представляет собой разделительную группу, и индекс у' равен 0 или 1;
когда индекс у' равен 1, Y_y' представляет собой п-аминобензиловую спиртовую (РАВ) группу, чей фениленовый участок необязательно замещен галогеном, -CN, -NO₂, -С₁-С₈-алкилом или -O-(С₁-С₈-алкилом);
или
2) -W_w'-Y_y'- является глюкуронидной группой, имеющей структуру

где Su - фрагмент молекулы сахара;
-О'- означает гликозидный мостик, который является сайтом расщепления b-глюкуронидазой, который расщепляется лизосомальной b-глюкуронидазой человека;
каждый R независимо является водородом, галогеном, -CN или -NCh;
волнистая связь, прилегающая к атому азота, означает ковалентное присоединение к расширителю (А); и
волнистая связь, прилегающая к кислороду, означает ковалентное присоединение к лекарственной группе (D) через карбонатную или карбаматную группу.
23. Конъюгат лекарство-линкер по п.22, в котором w' равен 1 и W сконъюгирован непосредственно с лекарственной группой.
24. Конъюгат лекарство-линкер по п.22, в котором w' равен 1 и W сконъюгирован непосредственно с разделителем.
25. Конъюгат лекарство-линкер по п.22, в котором АА в каждом случае независимо выбран из природных аминокислот.
26. Конъюгат лекарство-линкер по п.22, где связь между отщепляемой группой (W) и лекарственной группой (D) или разделителем (Y) является ферментативно расщепляемой под действием катепсина В, С и D или плазминовой протеазы.
27. Конъюгат лекарство-линкер по п.22, где лекарственная группа (D) представляет собой цитотоксическое средство, выбранное из ауристатинов, камптотецинов, дуокармицинов, этопозидов, майтанзинов, майтанзиноидов, таксанов, бензодиазепинов и алкалоидов барвинка.
28. Конъюгат лекарство-линкер по п.22, где лекарственная группа (D) представляет собой цитотоксическое средство, выбранное из ауристатинов и пирролобензодиазепинов.
29. Конъюгат лекарство-линкер по п.22, где w' равен 0.
30. Конъюгат лекарство-линкер по п.22, где w' равен 1; и каждый из а' и у' равен 0.
31. Конъюгат лекарство-линкер по п.22, имеющий формулу

или его соль, где
BU представляет собой -CH₂NH₂, -CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂CH₂NH₂ или -CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂ или их защищенные кислотолабильными группами формы.
32. Конъюгат лекарство-линкер по п.31, в котором а' равно 0 и W_w' представляет собой дипептид.
33. Конъюгат лекарство-линкер по п.31, в котором W_w' выбран из группы, состоящей из Вал-Цит, Фен-Лиз или Вал-Ала.
34. Конъюгат лекарство-линкер по п.31, в котором D представляет собой ауристатин, выбранный из группы, состоящей из АЕ, AFP, AEB, AEVB, MMAF и ММАЕ.
35. Конъюгат лекарство-линкер по п.31, в котором индекс а' равен 0, W_w' представляет собой Вал-Цит и Y_y' представляет собой группу РАВ.
36. Конъюгат лекарство-линкер по п.35, в котором D представляет собой ММАЕ.
37. Конъюгат лекарство-линкер по п.31, в котором индекс а' равен 0, W_w' представляет собой Вал-Цит, Y_y' представляет собой группу РАВ и D представляет собой ММАЕ.
38. Конъюгат лекарство-линкер по любому из пп.22 и 35-37, в котором группа РАВ имеет следующую структуру:

где волнистая линия у атома углерода карбонильной группы показывает точку присоединения к лекарственной группе (D), а вторая волнистая линия показывает точку присоединения к остальной формуле конъюгата лекарство-линкер.
39. Конъюгат лекарство-линкер по п.22, имеющий следующую структуру:

или его соль.
40. Линкерный интермедиат, имеющий формулу, выбранную из группы, состоящей из (а) и (b)

или его соль или его кислотолабильная аминозащищенная форма, где R¹¹ и R¹² независимо выбраны из Н и C_1-6алкила.
41. Линкерный интермедиат по п.40, имеющий формулу (а).
42. Линкерный интермедиат по п.40, имеющий формулу (а) в подходящей кислотолабильной аминозащищенной форме, в которой амин защищен кислотолабильной защитной группой.
43. Линкерный интермедиат по п.42, в котором упомянутая кислотолабильная защитная группа для амина является Вос-защитной группой.

---