Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 037203

   Библиографические данные
(11)037203    (13) B1
(21)201401254

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел:      


Документ опубликован 2021.02.18
Текущий бюллетень: 2021-02  
Все публикации: 037203  
Реестр евразийского патента: 037203  

(22)2013.05.14
(51) C07D 207/40(2006.01)
(43)A1 2015.09.30 Бюллетень № 09  тит.лист, описание 
(45)B1 2021.02.18 Бюллетень № 02  тит.лист, описание 
(31)61/647,373; 61/770,983; 61/773,067; 13/799,244
(32)2012.05.15; 2013.02.28; 2013.03.05; 2013.03.13
(33)US; US; US; US
(86)US2013/040951
(87)2013/173337 2013.11.21
(71)СИЭТЛ ДЖИНЕТИКС, ИНК. (US)
(72)Лайон Роберт, Доронина Светлана, Боуви Тимоти (US)
(73)СИЭТЛ ДЖИНЕТИКС, ИНК. (US)
(74)Воробьев В.А., Фелицына С.Б. (RU)
(54)КОНЪЮГАТЫ АНТИТЕЛО-ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО С САМОСТАБИЛИЗИРУЮЩИМИСЯ ЛИНКЕРАМИ
   Формула 
(57) 1. Конъюгат лиганд-лекарство, имеющий формулу
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль, где
индекс p лежит в диапазоне от 1 до 20;
D представляет собой лекарственную группу, представляющую собой цитотоксическое средство, выбранное из
группы, состоящей из антитубулиновых веществ, ауристатинов, ДНК-связывающих веществ, взаимодействующих с малой бороздкой, ингибиторов репликации ДНК, алкилирующих веществ, антрациклинов, антибиотиков, антифолатов, антиметаболитов, химиотерапевтических сенсибилизаторов, дуокармицинов, этопозидов, фторированных пиримидинов, ионофоров, лекситропсинов, нитрозомочевин, платинолов, пуриновых антиметаболитов, пуромицинов, радиационных сенсибилизаторов, стероидов, таксанов, ингибиторов топоизомеразы и алкалоидов барвинка;
Ab является антителом;
М1 выбран из группы, состоящей из
Zoom in
где S является атомом серы указанного антитела;
группа Zoom in выбрана из группы, состоящей из
Zoom in
BU представляет собой основную группу, выбранную из группы, состоящей из -(CH2)xNH2, -(CH2)xNHRa и -(CH2)xNRa2, где x - целое число от 0 до 4, когда присутствует формула (ii), и x - целое число от 1 до 4, когда присутствует формула (i) или (iii); и каждый Ra независимо выбран из группы, состоящей из C1-6алкила и C1-6галоалкила;
НЕ представляет собой карбонильную группу;
LO представляет собой вторичную линкерную группу, имеющую формулу
Zoom in
где волнистые линии показывают точки присоединения в формуле конъюгата лиганд-лекарство; причем
-А- представляет собой расширитель, индекс а' равен 0 или 1;
когда индекс а' равен 1, -Аа'- включает в себя расширяющую группу, выбранную из следующих: -NH-(C1-C10-алкилен)-, -NH-(C1-C10-алкилен)-NH-С(O)-(C1-C10-алкилен)-, -NH-(C1-C10-алкилен)-С(O)-NH-(C1-C10-алкилен)-, -NH-(CH2CH2O)s-, -NH-(CH2CH2O)s-CH2-, -NH-(CH2CH2NH)s-(CH2)s, -NH-(CH2CH2NH)s-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)s, -NH-(C3-C8-карбоцикло)-, -NH-(C6-C20-арилен-)- и -NH-(C3-C8-гетероцикло-)-, где каждый s независимо равен 1-10; или -Аа'- имеет следующую формулу:
Zoom in
где волнистая линия у карбонильной группы показывает точку присоединения к остальной части LO, а вторая волнистая линия показывает точку присоединения в формуле конъюгата лиганд-лекарство; и
R13 представляет собой -C1-C10-алкилен-, -C3-C8-карбоцикло-, -C6-C20-арилен-, -C1-C30-гетероалкилен-, -C3-C8-гетероцикло-, -(C1-C10-алкилен)-(C6-C20-арилен)-, -(C6-C20-арилен)-(C1-C10-алкилен)-, -(C1-C10-алкилен)-(C3-C8-карбоцикло)-, -(C3-C8-карбоцикло)-(C1-C10-алкилен)-, -(C1-C10-алкилен)-(C3-C8-гетероцикло)-, -(C3-C8-гетероцикло)-(C1-C10-алкилен)-, -(CH2CH2O)1-10(-CH2)1-3- или -(CH2CH2NH)1-10(-CH2)1-3-,
где C38-гетероцикл относится к одновалентной замещенной ароматической или неароматической моноциклической или бициклической кольцевой структуре, содержащей от 3 до 8 атомов углерода в качестве членов кольца и от одного до четырех гетероатомов в качестве членов кольца, независимо выбранных из N, О, Р или S, и полученной удалением одного атома водорода от атома кольца родительской кольцевой системы; и
1) -W- представляет собой отщепляемую группу, индекс w' равен 0 или 1;
когда индекс w' равен 1, -Ww'- представляет собой -(-АА-)1-12- или (-AA-AA-)1-6, где АА в каждом случае независимо выбран из природных или неприродных аминокислот, и связь между отщепляемой группой (W) и лекарственной группой (D) или разделителем (Y) является ферментативно расщепляемой под действием связанной с опухолью протеазы;
-Y- представляет собой разделительную группу, и индекс у' равен 0 или 1; и
когда индекс у' равен 1, Yy' представляет собой п-аминобензиловую спиртовую (РАВ) группу, чей фениленовый участок необязательно замещен галогеном, -CN, -NO2, -С18-алкилом или -O-(C1-C8-алкилом);
или
2) -Ww'-Yy'- является глюкуронидной группой, имеющей структуру
Zoom in
где Su - фрагмент молекулы сахара;
-О'- означает гликозидный мостик, который является сайтом расщепления b-глюкуронидазой, который расщепляется лизосомальной b-глюкуронидазой человека;
каждый R независимо является водородом, галогеном, -CN или -NO2;
волнистая связь, прилегающая к атому азота, означает ковалентное присоединение к расширителю (А); и
волнистая связь, прилегающая к кислороду, означает ковалентное присоединение к лекарственной группе (D) через карбонатную или карбаматную группу.
2. Конъюгат лиганд-лекарство по п.1, в котором w' равен 1 и W сконъюгирован непосредственно с лекарственной группой.
3. Конъюгат лиганд-лекарство по п.1, в котором w' равен 1 и W сконъюгирован непосредственно с разделителем.
4. Конъюгат лиганд-лекарство по п.1, в котором АА в каждом случае независимо выбран из природных аминокислот.
5. Конъюгат лиганд-лекарство по п.1, где w' равен 0.
6. Конъюгат лиганд-лекарство по п.1, где w' равен 1 и каждый из а' и у' равен 0.
7. Конъюгат лиганд-лекарство по п.1, где связь между отщепляемой группой (W) и лекарственной группой (D) или разделителем (Y) является ферментативно расщепляемой под действием катепсина В, С и D или плазминовой протеазы.
8. Конъюгат лиганд-лекарство по п.1, где лекарственная группа (D) представляет собой цитотоксическое средство, выбранное из ауристатинов, камптотецинов, дуокармицинов, этопозидов, майтанзинов, майтанзиноидов, таксанов, бензодиазепинов и алкалоидов барвинка.
9. Конъюгат лиганд-лекарство по п.1, где лекарственная группа (D) представляет собой цитотоксическое средство, выбранное из ауристатинов и пирролобензодиазепинов.
10. Конъюгат лиганд-лекарство по п.1, имеющий формулу
Zoom in
или его соль, где
BU представляет собой -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2 или -CH2CH2CH2CH2NH2, и индекс p лежит в диапазоне от 1 до 12.
11. Конъюгат лиганд-лекарство по п.10, в котором а' равно 0, и Ww' представляет собой дипептид.
12. Конъюгат лиганд-лекарство по п.11, в котором Ww' выбран из группы, состоящей из Вал-Цит, Фен-Лиз или Вал-Ала.
13. Конъюгат лиганд-лекарство по п.12, в котором D представляет собой ауристатин, выбранный из группы, состоящей из АЕ, AFP, AEB, AEVB, MMAF и ММАЕ.
14. Конъюгат лиганд-лекарство по любому из пп.10-13, в котором антитело является моноклональным антителом.
15. Конъюгат лиганд-лекарство по п.10, в котором индекс а' равен 0, Ww' представляет собой Вал-Цит, и Yy' представляет собой группу РАВ.
16. Конъюгат лиганд-лекарство по п.10, в котором индекс а' равен 0, Ww' представляет собой Вал-Цит, Yy' представляет собой группу РАВ и индекс p лежит в диапазоне от 1 до 8.
17. Конъюгат лиганд-лекарство по п.16, в котором D представляет собой ММАЕ.
18. Конъюгат лиганд-лекарство по п.10, в котором индекс а' равен 0, Ww' представляет собой Вал-Цит, Yy' представляет собой группу РАВ и D представляет собой ММАЕ.
19. Конъюгат лиганд-лекарство по любому из пп.1 и 15-18, в котором группа РАВ имеет следующую структуру:
Zoom in
где волнистая линия у атома углерода карбонильной группы показывает точку присоединения к лекарственной группе (D), а вторая волнистая линия показывает точку присоединения к остальной формуле конъюгата лиганд-лекарство.
20. Конъюгат лиганд-лекарство по п.1, имеющий следующую структуру:
Zoom in
или структуру, в которой сукцинимидное кольцо гидролизовано, или ее соль, где mAb представляет собой моноклональное антитело, и S представляет собой атом серы моноклонального антитела.
21. Конъюгат лиганд-лекарство по п.20, в котором индекс p составляет около 4.
22. Конъюгат лекарство-линкер, имеющий формулу
Zoom in
или его соль, где
D представляет собой лекарственную группу, представляющую собой цитотоксическое средство, выбранное из
группы, состоящей из антитубулиновых веществ, ауристатинов, ДНК-связывающих веществ, взаимодействующих с малой бороздкой, ингибиторов репликации ДНК, алкилирующих веществ, антрациклинов, антибиотиков, антифолатов, антиметаболитов, химиотерапевтических сенсибилизаторов, дуокармицинов, этопозидов, фторированных пиримидинов, ионофоров, лекситропсинов, нитрозомочевин, платинолов, пуриновых антиметаболитов, пуромицинов, радиационных сенсибилизаторов, стероидов, таксанов, ингибиторов топоизомеразы и алкалоидов барвинка;
группа Zoom in выбрана из группы, состоящей из
Zoom in
BU представляет собой основную группу, выбранную из группы, состоящей из -(CH2)xNH2, -(CH2)xNHRa и -(CH2)xNRa2, где x - целое число от 0 до 4, когда присутствует формула (ii), или х - целое число от 1 до 4, когда присутствует формула (i) или (iii); и каждый Ra независимо выбран из группы, состоящей из кислотолабильной защитной группы, С1-6алкила и C1-6галоалкила;
НЕ представляет собой карбонильную группу;
LO представляет собой вторичную линкерную группу, имеющую формулу
Zoom in
где волнистые линии показывают точки присоединения в формуле конъюгата лиганд-лекарство; причем
-А- представляет собой расширитель, индекс а' равен 0 или 1;
когда индекс а' равен 1, -Аа'- включает в себя расширяющую группу, выбранную из следующих: -NH-(C1-C10-алкилен)-, -NH-(C1-C10-алкилен)-NH-С(O)-(C1-C10-алкилен)-, -NH-(C1-C10-алкилен)-С(O)-NH-(C1-C10-алкилен)-, -NH-(CH2CH2O)s-, -NH-(CH2CH2O)s-CH2-, -NH-(CH2CH2NH)s-(CH2)s, -NH-(CH2CH2NH)s-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)s, -NH-(C3-C8-карбоцикло)-, -NH-(C6-C20-арилен-)- и -NH-(C3-C8-гетероцикло-)-, где каждый s независимо равен 1-10; или
а'- имеет следующую формулу:
Zoom in
где волнистая линия у карбонильной группы показывает точку присоединения к остальной части LO, а вторая волнистая линия показывает точку присоединения в формуле конъюгата лиганд-лекарство; и
R13 представляет собой -C1-C10-алкилен-, -C3-C8-карбоцикло-, -C6-C20-арилен-, -C1-C30-гетероалкилен-, -C3-C8-гетероцикло-, -(C1-C10-алкилен)-(C6-C20-арилен)-, -(C6-C20-арилен)-(C1-C10-алкилен)-, -(C1-C10-алкилен)-(C3-C8-карбоцикло)-, -(C3-C8-карбоцикло)-(C1-C10-алкилен)-, -(C1-C10-алкилен)-(C3-C8-гетероцикло)-, -(C3-C8-гетероцикло)-(C1-C10-алкилен)-, -(CH2CH2O)1-10(-CH2)1-3- или -(CH2CH2NH)1-10(-CH2)1-3-,
где C3-C8-гетероцикл относится к одновалентной замещенной ароматической или неароматической моноциклической или бициклической кольцевой структуре, содержащей от 3 до 8 атомов углерода в качестве членов кольца и от одного до четырех гетероатомов в качестве членов кольца, независимо выбранных из N, О, Р или S, и полученной удалением одного атома водорода от атома кольца родительской кольцевой системы; и
1) -W- представляет собой отщепляемую группу, индекс w' равен 0 или 1;
когда индекс w' равен 1, -Ww'- представляет собой -(-АА-)1-12- или (-АА-АА-)1-6, где АА в каждом случае независимо выбран из природных или неприродных аминокислот, и связь между отщепляемой группой (W) и лекарственной группой (D) или разделителем (Y) является ферментативно расщепляемой под действием связанной с опухолью протеазы; и
-Y- представляет собой разделительную группу, и индекс у' равен 0 или 1;
когда индекс у' равен 1, Yy' представляет собой п-аминобензиловую спиртовую (РАВ) группу, чей фениленовый участок необязательно замещен галогеном, -CN, -NO2, -С18-алкилом или -O-(С18-алкилом);
или
2) -Ww'-Yy'- является глюкуронидной группой, имеющей структуру
Zoom in
где Su - фрагмент молекулы сахара;
-О'- означает гликозидный мостик, который является сайтом расщепления b-глюкуронидазой, который расщепляется лизосомальной b-глюкуронидазой человека;
каждый R независимо является водородом, галогеном, -CN или -NCh;
волнистая связь, прилегающая к атому азота, означает ковалентное присоединение к расширителю (А); и
волнистая связь, прилегающая к кислороду, означает ковалентное присоединение к лекарственной группе (D) через карбонатную или карбаматную группу.
23. Конъюгат лекарство-линкер по п.22, в котором w' равен 1 и W сконъюгирован непосредственно с лекарственной группой.
24. Конъюгат лекарство-линкер по п.22, в котором w' равен 1 и W сконъюгирован непосредственно с разделителем.
25. Конъюгат лекарство-линкер по п.22, в котором АА в каждом случае независимо выбран из природных аминокислот.
26. Конъюгат лекарство-линкер по п.22, где связь между отщепляемой группой (W) и лекарственной группой (D) или разделителем (Y) является ферментативно расщепляемой под действием катепсина В, С и D или плазминовой протеазы.
27. Конъюгат лекарство-линкер по п.22, где лекарственная группа (D) представляет собой цитотоксическое средство, выбранное из ауристатинов, камптотецинов, дуокармицинов, этопозидов, майтанзинов, майтанзиноидов, таксанов, бензодиазепинов и алкалоидов барвинка.
28. Конъюгат лекарство-линкер по п.22, где лекарственная группа (D) представляет собой цитотоксическое средство, выбранное из ауристатинов и пирролобензодиазепинов.
29. Конъюгат лекарство-линкер по п.22, где w' равен 0.
30. Конъюгат лекарство-линкер по п.22, где w' равен 1; и каждый из а' и у' равен 0.
31. Конъюгат лекарство-линкер по п.22, имеющий формулу
Zoom in
или его соль, где
BU представляет собой -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2 или -CH2CH2CH2CH2NH2 или их защищенные кислотолабильными группами формы.
32. Конъюгат лекарство-линкер по п.31, в котором а' равно 0 и Ww' представляет собой дипептид.
33. Конъюгат лекарство-линкер по п.31, в котором Ww' выбран из группы, состоящей из Вал-Цит, Фен-Лиз или Вал-Ала.
34. Конъюгат лекарство-линкер по п.31, в котором D представляет собой ауристатин, выбранный из группы, состоящей из АЕ, AFP, AEB, AEVB, MMAF и ММАЕ.
35. Конъюгат лекарство-линкер по п.31, в котором индекс а' равен 0, Ww' представляет собой Вал-Цит и Yy' представляет собой группу РАВ.
36. Конъюгат лекарство-линкер по п.35, в котором D представляет собой ММАЕ.
37. Конъюгат лекарство-линкер по п.31, в котором индекс а' равен 0, Ww' представляет собой Вал-Цит, Yy' представляет собой группу РАВ и D представляет собой ММАЕ.
38. Конъюгат лекарство-линкер по любому из пп.22 и 35-37, в котором группа РАВ имеет следующую структуру:
Zoom in
где волнистая линия у атома углерода карбонильной группы показывает точку присоединения к лекарственной группе (D), а вторая волнистая линия показывает точку присоединения к остальной формуле конъюгата лекарство-линкер.
39. Конъюгат лекарство-линкер по п.22, имеющий следующую структуру:
Zoom in
или его соль.
40. Линкерный интермедиат, имеющий формулу, выбранную из группы, состоящей из (а) и (b)
Zoom in
или его соль или его кислотолабильная аминозащищенная форма, где R11 и R12 независимо выбраны из Н и C1-6алкила.
41. Линкерный интермедиат по п.40, имеющий формулу (а).
42. Линкерный интермедиат по п.40, имеющий формулу (а) в подходящей кислотолабильной аминозащищенной форме, в которой амин защищен кислотолабильной защитной группой.
43. Линкерный интермедиат по п.42, в котором упомянутая кислотолабильная защитная группа для амина является Вос-защитной группой.