Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 037194

   Библиографические данные
(11)037194    (13) B1
(21)201791816

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел:      


Документ опубликован 2021.02.18
Текущий бюллетень: 2021-02  
Все публикации: 037194  
Реестр евразийского патента: 037194  

(22)2016.03.14
(51) C07D 493/04 (2006.01)
C07D 495/04 (2006.01)
C07D 498/04 (2006.01)
A61K 31/352 (2006.01)
A61K 31/381 (2006.01)
A61K 31/424 (2006.01)
A61P 25/00 (2006.01)
A61P 29/00(2006.01)
(43)A1 2018.04.30 Бюллетень № 04  тит.лист, описание 
(45)B1 2021.02.18 Бюллетень № 02  тит.лист, описание 
(31)15159080.9
(32)2015.03.13
(33)EP
(86)EP2016/055451
(87)2016/146583 2016.09.22
(71)4СК АГ (DE)
(72)Таслер Штефан, Криммельбайн Ильга, Краус Юрген, Зая Мирко (DE)
(73)4СК АГ (DE)
(74)Медведев В.Н. (RU)
(54)ИНГИБИТОРЫ KV1.3 И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В МЕДИЦИНЕ
   Формула 
(57) 1. Соединение общей формулы (II) или его соль
Zoom in
где А1 выбран из группы, состоящей из N и C-R8;
А2 выбран из группы, состоящей из N и C-R3;
А3 выбран из группы, состоящей из N и C-R9;
А4, и А5, и А6 независимо выбраны из группы, состоящей из N и C-R1;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, (C1-C3)алкила, галогена, (C1-C3)алкокси и (C1-C3)галогеналкила;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и (C1-C3)алкила;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, (C1-C3)алкила, NR4R5, (C1-C3)алкил-NR4R5 и циано, где R4 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и (C1-C3)алкила, или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее в дополнение к вышеуказанному атому азота дополнительный атом О;
Y выбран из группы, состоящей из О и S;
R8 выбран из группы, состоящей из (С14)алкила и (С35)циклоалкила и
R9 выбран из группы, состоящей из водорода, (C1-C3)алкила и (C1-C3)алкокси;
при условии, что исключены следующие соединения:
3-метил-5-фенил-7Н-фуро[3,2-g]хромен-7-он,
2,3,9-триметил-5-фенил-7Н-фуро[3,2-g]хромен-7-он,
3,9-диметил-5-фенил-7Н-фуро[3,2-g]хромен-7-он,
2,3-диметил-5-фенил-7Н-фуро[3,2-g]хромен-7-он,
3-этил-9-метил-5-фенил-7Н-фуро[3,2-g]хромен-7-он,
3-(трет-бутил)-5-фенил-7Н-фуро[3,2-g]хромен-7-он,
3-(трет-бутил)-9-метил-5-фенил-7Н-фуро[3,2-g]хромен-7-он и
2-метил-8-фенил-6H-хромено[6,7-d]оксазол-6-он.
2. Соединение по п.1 или его соль,
где R1 выбран из группы, состоящей из водорода, метила, хлора, фтора, метокси, этокси и трифторметила;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, брома и метила;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, метила, морфолинила, морфолинометила, N-метиламинометила, N,N-диметиламинометила и циано;
R8 выбран из группы, состоящей из метила, этила и циклопропила и
R9 выбран из группы, состоящей из водорода, метила и метокси.
3. Соединение по п.1 или 2 или его соль,
где R2 выбран из группы, состоящей из водорода и метила; и
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, морфолинила, морфолинометила, N,N-диметиламинометила и циано.
4. Соединение по любому из пп.1-3 или его соль,
где Y представляет собой S или
Y представляет собой О, и если Y представляет собой О, то по меньшей мере один из А1, А2 или А3 представляет собой N.
5. Соединение по любому из пп.1-3 или его соль,
где А1 представляет собой C-R8;
А2 представляет собой C-R3;
А3 представляет собой C-R9 и
Y представляет собой О.
6. Соединение по п.1 или его соль, где выполнено по меньшей мере одно из следующих условий:
1) R2 представляет собой галоген или
2) R3 выбран из группы, состоящей из NR4R5 и циано,
3) А4, или А5, или А6 представляет собой N.
7. Соединение по любому из пп.1-6 или его соль,
где один из А4, и А5, и А6 представляет собой N, а другие переменные выбраны из группы, состоящей из N и C-R1.
8. Соединение по любому из пп.1, 2, 4-7 или его соль,
где R8 представляет собой метил;
R9 представляет собой метил;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода и метокси;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода и метила; и
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, метила и N-метиламинометила.
9. Соединение по п.1 или 2, которое выбрано из группы, состоящей из
5-(2-метоксифенил)-3,9-диметил-7Н-фуро[3,2-g]хромен-7-она,
5-(3-метоксифенил)-3,9-диметил-7Н-фуро[3,2-g]хромен-7-она,
5-(2-хлорфенил)-3,9-диметил-7Н-фуро[3,2-g]хромен-7-она,
3,9-диметил-5-(3-(трифторметил)фенил)-7Н-фуро[3,2-g]хромен-7-она,
5-(2-фторфенил)-3,6,9-триметил-7Н-фуро[3,2-g]хромен-7-она,
5-(3-метоксифенил)-3,6,9-триметил-7Н-фуро[3,2-g]хромен-7-она,
5-(2-метоксифенил)-3,6,9-триметил-7Н-фуро[3,2-g]хромен-7-она,
5-(2-фторфенил)-3,9-диметил-7Н-фуро[3,2-g]хромен-7-она,
3,6,9-триметил-5-фенил-7Н-фуро[3,2-g]хромен-7-она,
5-(2-этоксифенил)-3,6,9-триметил-7Н-фуро[3,2-g]хромен-7-она,
5-(2-хлорфенил)-3,6,9-триметил-7Н-фуро[3,2-g]хромен-7-она,
3,9-диметил-2-морфолино-5-фенил-7Н-фуро[3,2-g]хромен-7-она,
3,9-диметил-7-оксо-5-фенил-7Н-фуро[3,2-g]хромен-2-карбонитрила,
3,9-диметил-2-(морфолинометил)-5-фенил-7Н-фуро[3,2-g]хромен-7-она,
2-((диметиламино)метил)-3,9-диметил-5-фенил-7Н-фуро[3,2-g]хромен-7-она,
3-этил-6,9-диметил-5-фенил-7Н-фуро[3,2-g]хромен-7-она,
3-метил-5-(о-толил)-7Н-фуро[3,2-g]хромен-7-она,
3-метил-5-(м-толил)-7Н-фуро[3,2-g]хромен-7-она,
5-(2-метоксифенил)-3-метил-7Н-фуро[3,2-g]хромен-7-она,
5-(3-метоксифенил)-3-метил-7Н-фуро[3,2-g]хромен-7-она,
5-(2-хлорфенил)-3-метил-7Н-фуро[3,2-g]хромен-7-она,
5-(3-хлорфенил)-3-метил-7Н-фуро[3,2-g]хромен-7-она,
9-метокси-3-метил-5-фенил-7Н-фуро[3,2-g]хромен-7-она,
3-метил-5-фенил-7Н-фуро[2,3-b]пирано[3,2-е]пиридин-7-она,
3,6-диметил-5-фенил-7Н-фуро[2,3-b]пирано[3,2-е]пиридин-7-она,
3,6,9-триметил-5-фенил-7Н-хромено[6,7-d]изоксазол-7-она,
6,9-диметил-4-фенил-2Н-тиено[3,2-g]хромен-2-она,
2,4-диметил-8-фенил-6H-хромено[6,7-d]оксазол-6-она,
4-метил-2-((метиламино)метил)-8-фенил-6H-хромено[6,7-d]оксазол-6-она,
3-циклопропил-9-метил-5-фенил-7Н-фуро[3,2-g]хромен-7-она,
3-циклопропил-6,9-диметил-5-фенил-7Н-фуро[3,2-g]хромен-7-она,
3,6,9-триметил-4-фенил-2Н-тиено[3,2-g]хромен-2-она,
3,9-диметил-5-(пиридин-3-ил)-7Н-фуро[3,2-g]хромен-7-она,
3,9-диметил-7-оксо-5-фенил-7Н-фуро[3,2-g]хромен-2-карбонитрила,
2-((диметиламино)метил)-3,6,9-триметил-5-фенил-7Н-фуро[3,2-g]хромен-7-она,
4-метил-8-фенил-6Н-хромено[6,7-d]оксазол-6-она,
2,4,7-триметил-8-фенил-6H-хромено[6,7-d]оксазол-6-она,
3,9-диметил-5-фенил-7Н-хромено[6,7-d]изоксазол-7-она,
3,6,9-триметил-5-(пиридин-3-ил)-7Н-фуро[3,2-g]хромен-7-она,
3,9-диметил-5-(пиридин-2-ил)-7Н-фуро[3,2-g]хромен-7-она,
3,9-диметил-5-(о-толил)-7Н-фуро[3,2-g]хромен-7-она,
5-(2-метоксипиридин-3-ил)-3,6,9-триметил-7Н-фуро[3,2-g]хромен-7-она и
5-(4-метоксипиридин-3-ил)-3,6,9-триметил-7Н-фуро[3,2-g]хромен-7-она,
или его соль.
10. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-9 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
11. Применение соединения по любому из пп.1-9 для лечения заболеваний или медицинских состояний, выбранных из ревматоидного артрита; остеоартрита; псориатического артрита; диабета I типа; рассеянного склероза; гломерулонефрита, вызванного антителами к базальной мембране клубочков; острого коронарного синдрома (ACS); воспалительного заболевания кишечника; аутоиммунного тиреоидита; болезни Хашимото; болезни Грейвса; болезни Крона; увеита; листовидной пузырчатки; миозита с включениями; дерматомиозита; синдрома Шегрена; язвенного колита; атеросклероза; рестеноза/гиперплазии неоинтимы; острого ишемического инсульта; гипертензии; аллергического и контактного дерматита вследствие раздражения; астмы; хронической почечной недостаточности на поздних стадиях; хронического заболевания почек; почечного фиброза; терминальной стадии заболевания почек; гиперплазии интимы; ожирения; инсулинорезистентности; нечувствительности к инсулину; рестеноза; отторжения трансплантата; опосредованного Т-клетками воспалительного заболевания, сопровождающегося резорбцией кости; гиперплазии внутренней оболочки стенки аорты; нейротоксичности, опосредованной микроглией; внутриклеточного повреждения, вызванного болезнью Лайма; сердечно-сосудистого заболевания; язвы желудка и двенадцатиперстной кишки; туберкулеза; псориаза; очаговой алопеции; атопического дерматита; витилиго; склеродермы и красного плоского лишая.
12. Применение соединения по любому из пп.1-9 для получения фармацевтической композиции для лечения заболеваний или медицинских состояний, выбранных из ревматоидного артрита; остеоартрита; псориатического артрита; диабета I типа; рассеянного склероза; гломерулонефрита, вызванного антителами к базальной мембране клубочков; острого коронарного синдрома (ACS); воспалительного заболевания кишечника; аутоиммунного тиреоидита; болезни Хашимото; болезни Грейвса; болезни Крона; увеита; листовидной пузырчатки; миозита с включениями; дерматомиозита; синдрома Шегрена; язвенного колита; атеросклероза; рестеноза/гиперплазии неоинтимы; острого ишемического инсульта; гипертензии; аллергического и контактного дерматита вследствие раздражения; астмы; хронической почечной недостаточности на поздних стадиях; хронического заболевания почек; почечного фиброза; терминальной стадии заболевания почек; гиперплазии интимы; ожирения; инсулинорезистентности; нечувствительности к инсулину; рестеноза; отторжения трансплантата; опосредованного Т-клетками воспалительного заболевания, сопровождающегося резорбцией кости; гиперплазии внутренней оболочки стенки аорты; нейротоксичности, опосредованной микроглией; внутриклеточного повреждения, вызванного болезнью Лайма; сердечно-сосудистого заболевания; язвы желудка и двенадцатиперстной кишки; туберкулеза; псориаза; очаговой алопеции; атопического дерматита; витилиго; склеродермы и красного плоского лишая.
13. Способ получения соединения формулы II по п.1, где А1 представляет собой C-R8 и А2 выбран из группы, состоящей из СН и N; и при этом указанный способ предусматривает следующее превращение:
Zoom in
где A3, A4, A5, A6, R2, R8 и Y определены в п.1;
W выбран из группы, состоящей из Zoom in где R8 определен выше; W2 выбран из группы, состоящей из СН2, СН-СН3, С(СН3)2, СН-СН2-СН3, С(СН3)-СН2-СН3, СН-СН(CH3)-СН3 и СН-СН2-СН2-СН3, и при этом указанный способ предусматривает стадию внутримолекулярного алкилирования, опосредованного переходным металлом, в положении, обозначенном звездочкой в указанной выше формуле II' путем применения катализатора на основе палладия;
с последующей циклизацией с применением гидроксиламина.
14. Способ получения соединения формулы II по п.1, где А1 представляет собой C-R8 и А2 выбран из группы, состоящей из СН и N; и при этом указанный способ предусматривает следующее превращение:
Zoom in
где A3, A4, A5, A6, R2, R8 и Y определены в п.1;
W представляет собой водород, и указанный способ предусматривает опосредованное переходным металлом ацилирование в положении, обозначенном звездочкой в указанной выше формуле II', с применением Zoom in путем применения катализатора на основе палладия и 1-этоксивинил-три-н-бутилолова,
где W2 выбран из группы, состоящей из СН2, СН-СН3, С(СН3)2, СН-СН2-СН3, С(СН3)-СН2-СН3, СН-СН(СН3)-СН3 и СН-СН2-СН2-СН3, и Rc представляет собой (C1-C4)алкил; с последующей циклизацией с применением гидроксиламина.