Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 037119

   Библиографические данные
(11)037119    (13) B1
(21)201790949

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2021.02.09
Текущий бюллетень: 2021-02  
Все публикации: 037119  
Реестр евразийского патента: 037119  

(22)2015.10.26
(51) C07D 401/04 (2006.01)
A61K 31/47 (2006.01)
A61P 35/00(2006.01)
(43)A1 2018.02.28 Бюллетень № 02  тит.лист, описание 
(45)B1 2021.02.09 Бюллетень № 02  тит.лист, описание 
(31)62/073,325
(32)2014.10.31
(33)US
(86)IB2015/002438
(87)2016/067112 2016.05.06
(71)ДЖЕНОСАЙЕНС ФАРМА (FR)
(72)Бассисси Фира, Бере Антуан, Брен Сонья, Куркамбек Жером, Дюбре Кларисс, Николя Грегори, Альфон Филипп (FR)
(73)ДЖЕНОСАЙЕНС ФАРМА (FR)
(74)Медведев В.Н. (RU)
(54)ЗАМЕЩЕННЫЕ 2,4-ДИАМИНОХИНОЛИНЫ В КАЧЕСТВЕ НОВЫХ ПРОТИВОРАКОВЫХ СРЕДСТВ
   Формула 
(57) 1. Соединение формулы (I)
Zoom in
в которой
R1 выбран из C6-C10-арила, замещенного или не замещенного R9; гетероарильного 5-8-членного кольца, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, N и S, замещенного или не замещенного R9; конденсированного гетероарила, содержащего от 8 до 13 атомов, включая 1, 2, 3, 4 гетероатома, выбранных из O, N и S, и содержащего по меньшей мере 2 атома углерода, замещенного или не замещенного R9;
Lw выбран из необязательно замещенного (C1-C10)алкила;
R2 выбран из NR5R6;
R3 выбран из атома водорода;
R5 и R6 независимо выбраны из водорода; необязательно замещенного (C1-C10)алкила;
R8 и R8' независимо выбраны из водорода; необязательно замещенного (C1-C10)алкила; необязательно замещенного (C3-C10) алкенила; необязательно замещенного (C3-C10)алкинила; необязательно замещенного (C3-C10)циклоалкила; необязательно замещенного (C5-C10)циклоалкенила; необязательно замещенного (C8-C10)циклоалкинила; или R8 и R8' связаны вместе с атомом азота, к которому они ковалентно присоединены, с образованием гетероциклильной группы, образующей 4-9-членное кольцо, которое может содержать дополнительные 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, N и S;
R9 независимо выбран из водорода; атома галогена; необязательно замещенного (C1-C10)алкила; -NR5R10;
R10 независимо выбран из водорода; (C6-C12)-арила, замещенного или не замещенного R12; гетероарильного 5-8-членного кольца, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, N и S, замещенного или не замещенного R12; конденсированного гетероарила, содержащего от 8 до 13 атомов, включая 1, 2, 3, 4 гетероатома, выбранных из O, N и S, и содержащего по меньшей мере 2 атома углерода, замещенного или не замещенного R12;
R12 выбран из атома водорода; необязательно замещенного (C6-C10)арила; необязательно замещенного гетероарильного 5-8-членного кольца, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, N и S; необязательно замещенного конденсированного гетероарила, содержащего от 8 до 13 атомов, включая 1, 2, 3, 4 гетероатома, выбранных из O, N и S, и содержащего по меньшей мере 2 атома углерода;
n может представлять собой равное целое число, которое может иметь любое из значений 0, 1, 2, 3 или 4;
m может представлять собой равное целое число, которое может иметь любое из значений 1, 2 или 3;
w может представлять собой равное целое число, которое может иметь любое из значений 0 или 1;
где термин "необязательно замещенный" означает необязательно замещенный одним заместителем, независимо выбранным из атома галогена, (C1-C10)алкила, линейного или разветвленного, (C3-C10)циклоалкила, замещенного или не замещенного одним атомом галогена, (C1-C10)алкокси, гидроксила, циано, нитро;
и любые его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомеры или смеси стереоизомеров.
2. Соединение по п.1, выбранное из 2-(4-хлорфениламино)-4-(4-трет-бутиламинопиперидин-1-ил)хинолина (1-5); 2-(4-хлорбензиламино)-4-(4-трет-бутиламинопиперидин-1-ил)хинолина (2-2); 2-[3-метил-4-(пиримидин-2-иламино)фениламино]-4-(4-трет-бутиламинопиперидин-1-ил)хинолина (3-4); 2-{4-[4-(пиридин-3-ил)-2-пиримидинамино]-3-метилфениламино}-4-(4-трет-бутиламинопиперидин-1-ил)хинолина (4-2), или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п.1, выбранное из гидрохлоридной соли 2-(4-хлорфениламино)-4-(4-трет-бутиламинопиперидин-1-ил)хинолина (1-6), гидрохлоридной соли 2-(4-хлорбензиламино)-4-(4-трет-бутиламинопиперидин-1-ил)хинолина (2-3), гидрохлоридной соли 2-[3-метил-4-(пиримидин-2-иламино)фениламино]-4-(4-трет-бутиламинопиперидин-1-ил)хинолина (3-5), гидрохлоридной соли 2-{4-[4-(пиридин-3-ил)-2-пиримидинамино]-3-метилфениламино}-4-(4-трет-бутиламинопиперидин-1-ил)хинолина (4-3).
4. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый адъювант, разбавитель или носитель.
5. Фармацевтическая композиция по п.4, дополнительно содержащая одно или несколько противоопухолевых средств.
6. Фармацевтическая композиция по п.4, в которой соединение по любому из пп.1-3 действует совместно по меньшей мере с одним терапевтически активным противораковым средством.
7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.4-6, которая подходит для перорального, парентерального, офтальмологического, трансдермального, назального введения или для ингаляции.
8. Фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-3 и терапевтически эффективного количества одного или нескольких противоопухолевых средств, где компоненты, составляющие указанную комбинацию, предназначены для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии рака.
9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.5-8, где противоопухолевое средство выбрано из группы, состоящей из эверолимуса, хлорохина, гидроксихлорохина, трабектедина, абраксана, TLK 286, AV-299, DN-101, пазопаниба, GSK690693, RTA 744, ON 0910.Na, AZD 6244 (ARRY-142886), AMN-107, TKI-258, GSK461364, AZD 1152, энзастаурина, вандетаниба, ARQ-197, MK-0457, MLN8054, PHA-739358, R-763, AT-9263, пеметрекседа, эрлотиниба, дазатаниба, нилотиниба, декатаниба, панитумумаба, амрубицина, ореговомаба, Lep-etu, нолатрекседа, azd2171, батабулина, офатумумаба, занолимумаба, эдотекарина, тетрандрина, рубитекана, тесмилифена, облимерсена, тицилимумаба, ипилимумаба, госсипола, Bio 111, 131-I-TM-601, ALT-110, BIO 140, CC 8490, циленгитида, гиматекана, IL13-PE38QQR, TNO 1001, IPdR1 KRX-0402, люкантона, LY 317615, нейрадиаба, витеспана, Sdx 102, талампанеля, атрасентана, Xr 311, ромидепсина, ADS-100380, сунитиниба, 5-фторурацила, вориностата, этопозида, гемцитабина, доксорубицина, иринотекана, липосомального доксорубицина, 5'-дезокси-5-фторуридина, винкристина, темозоломида, ZK-304709, селициклиба, PD0325901, AZD-6244, капецитабина, динатриевой соли N-[4-[2-2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-1Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-L-глутаминовой кислоты гептагидрата, камптотецина, тамоксифена, цитрата торемифена, анастразола, экземестана, летрозола, DES (диэтилстильбэстрол), эстрадиола, эстрогена, конъюгированного эстрогена, бевацизумаба, IMC-1C11, CHIR-258, 3-[5-(метилсульфонилпиперазинметил)индолил]хинолона, ваталаниба, AG-013736, AVE-0005, ацетатной соли [D-Ser(But)6, Azgly10] (пиро-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2 ацетат, гозерелина ацетат), лейпролида ацетата, трипторелина памоата, медроксипрогестерона ацетата, гидроксипрогестерона капроата, ралоксифена, бикалютамида, флутамида, нилутамида, мегестрола ацетата, CP-724714; TAK-165, HKI-272, лапатаниба, канертиниба, ABX-EGF-антитела, эрбитукса, EKB-569, PKI-166, GW-572016, лонафарниба, BMS-214662, типифарниба; амифостина, NVP-LAQ824, субероиланилидгидроксамовой кислоты, вальпроевой кислоты, трихостатина A, FK-228, SU11248, сорафениба, KRN951, аминоглутетимида, амсакрина, анагрелида, L-аспарагиназы, вакцины на основе бациллы Кальметта-Герена (BCG), блеомицина, бусерелина, бусульфана, карбоплатина, кармустина, хлорамбуцила, цисплатина, кладрибина, клодроната, ципротерона, цитарабина, дакарбазина, дактиномицина, даунорубицина, диэтилстилбестрола, эпирубицина, флударабина, флудрокортизона, флуоксиместерона, гливека, гидроксимочевины, идарубицина, ифосфамида, иматиниба, лейпролида, левамизола, ломустина, мехлорэтамина, мелфалана, 6-меркаптопурина, месны, метотрексата, митомицина, митотана, митоксантрона, октреотида, оксалиплатина, памидроната, пентостатина, пликамицина, порфимера, прокарбазина, ралтитрекседа, ритуксимаба, стрептозоцина, тенипозида, тестостерона, талидомида, тиогуанина, тиотепы, третиноина, виндезина, 13-цис-ретиноевой кислоты, фенилаланина мустарда, урацила мустарда, эстрамустина, алтретамина, флоксуридина, 5-дезоксиуридина, цитозинарабинозида, дезоксикоформицина, кальцитриола, валрубицина, митрамицина, винбластина, винорелбина, топотекана, разоксина, маримастата, COL-3, неовастата, BMS-275291, скваламина, эндостатина, SU5416, SU6668, EMD121974, интерлейкина-12, 1M862, ангиостатина, витаксина, дролоксифена, идоксифена, спиронолактона, финастерида, цимитидина, трастузумаба, денилейкина дифтитокса, гефитиниба, бортезимиба, паклитаксела, доцетаксела, бевацизумаба (моноклональное антитело) и эрбитукса, не содержащего кремофора паклитаксела, эпитилона B, BMS-247550, BMS-310705, 4-гидрокситамоксифена, пипендоксифена, ERA-923, арзоксифена, фулвестранта, аколбифена, лазофоксифена, TSE-424, HMR-3339, ZK186619, PTK787/ZK222584, VX-745, PD 184352, рапамицина, 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицина, темсиролимуса, AP-23573, RAD001, ABT-578, BC-210, LY294002, LY292223, LY292696, LY293684, LY293646, вортманнина, ZM336372, L-779450, PEG-филграстима, дарбепоэтина, эритропоэтина, колониестимулирующего фактора гранулоцитов, золендроната, преднизона, цетуксимаба, колониестимулирующего фактора гранулоцитов-макрофагов, гистрелина, пегилированного интерферона альфа-2a, интерферона альфа-2a, пегилированного интерферона альфа-2b, интерферона альфа-2b, азацитидина, PEG-L-аспарагиназы, леналидомида, гемтузумаба, гидрокортизона, интерлейкина-11, декстразоксана, алемтузумаба, полностью транс-ретиноевой кислоты, кетоконазола, интерлейкина-2, мегестрола, азотистого иприта, метилпреднизолона, ибритгумомаб тиуксетана, андрогенов, децитабина, гексаметилмеламина, бексаротена, тозитумомаба, трехокиси мышьяка, кортизона, эдитроната, циклоспорина, липосомного даунорубицина, аспарагиназы Эдвина, стронция 89, касопитанта, нетупитанта, антагонистов рецептора NK-1, палоносетрона, апрепитанта, дифенгидрамина, гидроксизина, метоклопрамида, лоразепама, алпразолама, галоперидола, дроперидола, дронабинола, дексаметазона, прохлорперазина, гранисетрона, ондансетрона, доласетрона, трописетрона, пегфилграстима, эпоэтина альфа и дарбепоэтина альфа, вемурафениба, ингибитора FLT-3, ингибитора VEGFR, ингибитора TK EGFR, ингибитора авророкиназы, модулятора PIK-1, ингибитора Bcl-2, ингибитора HDAC, ингибитора c-MET, ингибитора PARP, ингибитора Cdk, ингибитора IGFR-TK, антитела против HGF, ингибиторов киназы PI3, ингибитора mTOR, ингибитора AKT, ингибитора JAK/STAT, ингибитора контрольной точки 1 или 2, ингибитора киназы фокальной адгезии, ингибитора киназы Map-киназы (MEK), антитела-ловушки VEGF и их смесей.
10. Фармацевтическая композиция по любому из пп.4-9, подходящая для замедленного или пролонгированного высвобождения.
11. Применение соединения по любому из пп.1-3 для лечения и/или профилактики пролиферативного и/или неопластического заболевания.
12. Применение соединения по любому из пп.1-3 в качестве терапевтически активного вещества для лечения и/или профилактики пролиферативного и/или неопластического заболевания.
13. Применение по п.12, где пролиферативное и/или неопластическое заболевание выбрано из группы, состоящей из карциномы головы, почки, печени, легкого, носоглотки, шеи, яичника, груди, шейки матки, поджелудочной железы, предстательной железы или желудка; лейкемии; злокачественной лимфомы, злокачественной меланомы; миелопролиферативных заболеваний; саркомы; опухоли центральной нервной системы; опухоли зародышевой линии; рака яичек; рака щитовидной железы; астроцитомы; рака пищевода; рака толстой кишки и неоплазии смешанного типа.
14. Способ лечения и/или профилактики пролиферативного и/или неопластического заболевания, который включает стадию введения терапевтически активного количества соединения по любому из пп.1-3 или фармацевтической композиции по любому из пп.4-10 человеку или животному, нуждающемуся в этом.
15. Способ ингибирования роста или дифференцировки раковой стволовой клетки (CSC), опухоль-инициирующей клетки, мезенхимально-подобной клетки, связанной с раком, мезенхимальной раковой клетки или мезенхимальной клетки, который включает стадию введения терапевтически активного количества соединения по любому из пп.1-3 или фармацевтической композиции по любому из пп.4-10 человеку или животному, нуждающемуся в этом.
16. Применение соединения по любому из пп.1-3 или фармацевтической композиции по любому из пп.4-10 для лечения и/или профилактики пролиферативного и/или неопластического заболевания.
17. Применение соединения по любому из пп.1-3 или фармацевтической композиции по любому из пп.4-10 для ингибирования роста или дифференцировки раковой стволовой клетки (CSC), опухоль-инициирующей клетки, мезенхимально-подобной клетки, связанной с раком, мезенхимальной раковой клетки или мезенхимальной клетки.
18. Применение по п.12, где лейкемия представляет собой острую миелогенную лейкемию, острую лимфоцитарную лейкемию, острую промиелоцитарную лейкемию (ОПЛ), острую T-клеточную лимфобластную лейкемию, T-клеточную лейкемию взрослых, базофильную лейкемию, эозинофильную лейкемию, гранулоцитарную лейкемию, лейкемию волосатых клеток, лейкопеническую лейкемию, лимфатическую лейкемию, лимфобластную лейкемию, лимфоцитарную лейкемию, мегакариоцитарную лейкемию, микромиелобластную лейкемию, моноцитарную лейкемию, нейтрофильную лейкемию и лейкемию стволовых клеток.