Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 037115

   Библиографические данные
(11)037115    (13) B1
(21)201790789

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: A     


Документ опубликован 2021.02.08
Текущий бюллетень: 2021-02  
Все публикации: 037115  
Реестр евразийского патента: 037115  

(22)2015.10.09
(51) A61K 31/713(2006.01)
(43)A1 2017.08.31 Бюллетень № 08  тит.лист, описание 
(45)B1 2021.02.08 Бюллетень № 02  тит.лист, описание  последовательности 
(31)62/062,751; 62/147,976; 62/214,602
(32)2014.10.10; 2015.04.15; 2015.09.04
(33)US; US; US
(86)US2015/054881
(87)2016/057893 2016.04.14
(71)ЭЛНИЛЭМ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US)
(72)Куэрбс Уилльям, Фитцжеральд Кевин, Беттенкорт Брайан, Лайебоу Эбигейл, Эрбе Дэвид В. (US)
(73)ЭЛНИЛЭМ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US)
(74)Медведев В.Н. (RU)
(54)КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ, ПРЕДНАЗНАЧЕННЫЕ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ ЭКСПРЕССИИ ГЕНА HAO1 (ОКСИДАЗЫ 1 ГИДРОКСИКИСЛОТ (ГЛИКОЛАТ-ОКСИДАЗЫ))
   Формула 
(57) 1. Конъюгат, способный ингибировать экспрессию HAO1 в клетке, который содержит двухнитевое средство RNAi, содержащее смысловую нить и антисмысловую нить, образующие двухнитевой участок,
причем указанная смысловая нить содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем 3 нуклеотидами от любой из нуклеотидных последовательностей:
GAAUGUGAAAGUCAUCGACAA,
GAAAGUCAUCGACAAGACAUU или
GACUUUCAUCCUGGAAAUAUA, и
указанная антисмысловая нить содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеоитдов, отличающихся не более чем 3 нуклеотидами от любой из нуклеотидных последовательностей:
UUGUCGAUGACUUUCACAUUCUG,
AAUGUCUUGUCGAUGACUUUCAC или
UAUAUUUCCAGGAUGAAAGUCCA,
причем практически все нуклеотиды указанной смысловой нити и практически все нуклеотиды указанной антисмысловой нити являются модифицированными нуклеотидами, и
причем указанная смысловая нить конъюгирована с одним или несколькими производными GalNAc, присоединенными через разветвленный бивалентный или тривалентный линкер на 3'-конце.
2. Конъюгат по п.1, в котором все нуклеотиды указанной смысловой нити и все нуклеотиды указанной антисмысловой нити являются модифицированными нуклеотидами.
3. Конъюгат по п.1, в котором указанная смысловая нить и указанная антисмысловая нить содержат участок комплементарности, который содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем 3 нуклеотидами от любой из антисмысловых последовательностей, приведенных в табл. 2.
4. Конъюгат по любому из пп.1-3, причем по меньшей мере один из указанных модифицированных нуклеотидов выбран из группы, состоящей из 3'-концевого дезокситиминового (dT) нуклеотида, 2'-О-метил-модифицированного нуклеотида, 2'-фтор-модифицированного нуклеотида, 2'-дезокси-модифицированного нуклеотида, запертого нуклеотида, лишенного азотистого основания нуклеотида, 2'-амино-модифицированного нуклеотида, 2'-алкил-модифицированного нуклеотида, морфолинового нуклеотида, фосфорамидата, нуклеотида, содержащего неприродное основание, нуклеотида, содержащего 5'-фосфотиоатную группу, нуклеотида, содержащего 5'-фосфат или миметик 5'-фосфата, и концевого нуклеотида, связанного с холестериловым производным или бис-дециламидной группой додекановой кислоты.
5. Конъюгат по п.1, в котором по меньшей мере одна нить содержит 3'-выступ, состоящий по меньшей мере из одного нуклеотида.
6. Конъюгат по п.1, в котором по меньшей мере одна нить содержит 3'-выступ, состоящий по меньшей мере из двух нуклеотидов.
7. Конъюгат по п.1, в котором лигандом является
Zoom in
8. Конъюгат по п.1, в котором лиганд присоединен к 3'-концу смысловой нити.
9. Конъюгат по п.8, в котором средство RNAi конъюгировано с лигандом, как показано на следующей схеме:
Zoom in
где X представляет собой О или S.
10. Конъюгат по п.1, в котором указанное средство дополнительно содержит по меньшей мере одну фосфотиоатную или метилфосфонатную межнуклеотидную связь.
11. Конъюгат по п.10, в котором фосфотиоатная или метилфосфонатная межнуклеотидная связь находится на 3'-конце одной нити.
12. Конъюгат по п.10, в котором указанное средство RNAi содержит 6-8 фосфотиоатных межнуклеотидных связей.
13. Конъюгат по п.12, в котором антисмысловая нить содержит две фосфотиоатные межнуклеотидные связи на 5'-конце и две фосфотиоатные межнуклеотидные связи на 3'-конце, а смысловая нить содержит по меньшей мере две фосфотиоатные межнуклеотидные связи либо на 5'-конце, либо на 3'-конце.
14. Конъюгат по п.1, в котором парой оснований в положении 1 от 5'-конца антисмысловой нити дуплекса является пара оснований AU.
15. Конъюгат по п.1, в котором средство RNAi выбрано из группы, состоящей из AD-62994, AD-62933, AD-65585 и AD-62944.
16. Конъюгат, способный ингибировать экспрессию НАО1 в клетке, который содержит двухнитевое средство RNAi, содержащее смысловую нить и антисмысловую нить, образующие двухнитевой участок,
причем указанная смысловая нить содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем 3 нуклеотидами от любой из нуклеотидных последовательностей:
GAAUGUGAAAGUCAUCGACAA,
GAAAGUCAUCGACAAGACAUU или
GACUUUCAUCCUGGAAAUAUA, и
указанная антисмысловая цепь содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем 3 нуклеотидами от любой из нуклеотидных последовательностей:
UUGUCGAUGACUUUCACAUUCUG,
AAUGUCUUGUCGAUGACUUUCAC или
UAUAUUUCCAGGAUGAAAGUCCA,
причем практически все нуклеотиды указанной смысловой нити содержат модификацию, выбранную из группы, состоящей из 2'-O-метил-модификации и 2'-фтор-модификации,
причем указанная смысловая нить содержит две фосфотиоатные межнуклеотидные связи на 5'-конце,
причем практически все нуклеотиды указанной антисмысловой нити содержат модификацию, выбранную из группы, состоящей из 2'-О-метил-модификации и 2'-фтор-модификации,
причем указанная антисмысловая нить содержит две фосфотиоатные межнуклеотидные связи на 5'-конце и две фосфотиоатные межнуклеотидные связи на 3'-конце, и
причем указанная смысловая нить конъюгирована с одним или несколькими производными GalNAc, присоединенными посредством разветвленного двухвалентного или трехвалентного линкера на 3'-конце.
17. Конъюгат по п.16, где все нуклеотиды указанной смысловой нити и все нуклеотиды указанной антисмысловой нити содержат модификацию.
18. Средство RNAi, выбранное из группы средств RNAi, приведенных в табл. 1 или 2.
19. Средство RNAi по п.16, где средство RNAi выбрано из группы, состоящей из AD-62994, AD-62933, AD-65585 и AD-62944.
20. Способ лечения индивида с расстройством, связанным с HAO1, включающий подкожное введение индивиду терапевтически эффективного количества конъюгата по любому из пп.1-17, благодаря чему осуществляется лечение индивида.
21. Способ по п.20, в котором все нуклеотиды указанной смысловой нити и все нуклеотиды указанной антисмысловой нити содержат модификацию.
22. Способ по п.20, в котором индивидом является человек.
23. Способ по п.22, в котором у человека имеется РН1.
24. Способ по п.20, в котором двухнитевое средство RNAi вводят в дозе, составляющей от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 мг/кг или от приблизительно 1 до приблизительно 10 мг/кг.
25. Способ по п.24, в котором двухнитевое средство RNAi вводят в дозе, составляющей приблизительно 0,1 мг/кг, приблизительно 1,0 мг/кг или приблизительно 3,0 мг/кг.
26. Способ по п.24, в котором двухнитевое средство RNAi вводят в дозе, составляющей от приблизительно 1 до приблизительно 10 мг/кг.
27. Способ по п.24, в котором двухнитевое средство RNAi вводят подкожно.
28. Способ по п.24, в котором двухнитевое средство RNAi вводят внутривенно.
29. Способ по п.24, в котором указанное средство RNAi вводят двумя или более дозами.
30. Способ по п.29, в котором указанное средство RNAi вводят с интервалами, выбранными из группы, состоящей из одного раза приблизительно каждые 12 ч, одного раза приблизительно каждые 24 ч, одного раза приблизительно каждые 48 ч, одного раза приблизительно каждые 72 ч и одного раза приблизительно каждые 96 ч.
31. Способ по п.29, в котором указанное средство RNAi вводят один раз в неделю в течение периода длительностью до 2 недель, до 3 недель, до 4 недель, до 5 недель или дольше.
Zoom in