Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 037067

   Библиографические данные
(11)037067    (13) B1
(21)201991700

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2021.02.02
Текущий бюллетень: 2021-02  
Все публикации: 037067  
Реестр евразийского патента: 037067  

(22)2018.01.16
(51) C07D 403/04 (2006.01)
C07D 403/14 (2006.01)
A61K 31/506 (2006.01)
A61P 17/14 (2006.01)
A61P 37/00(2006.01)
(43)A1 2020.01.28 Бюллетень № 01  тит.лист, описание 
(45)B1 2021.02.02 Бюллетень № 02  тит.лист, описание 
(31)62/447,057
(32)2017.01.17
(33)US
(86)EP2018/051038
(87)2018/134213 2018.07.26
(71)АСТРАЗЕНЕКА АБ (SE)
(72)Нильссон Карл Магнус, Остранд Анника Биргитта Маргарета, Берггрен Анна Ингрид Кристина, Йоханссон Йохан Р., Лепистё Матти Юхани (SE), Каваткар Самир Пралхад, Су Цибинь (US), Кеттл Джейсон Грант (GB)
(73)АСТРАЗЕНЕКА АБ (SE)
(74)Поликарпов А.В., Соколова М.В., Путинцев А.И., Черкас Д.А., Игнатьев А.В., Билык А.В., Дмитриев А.В. (RU)
(54)СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ JAK1
   Формула 
(57) 1. Соединение формулы (I)
Zoom in
где
каждый из R1, R3 и R4 по отдельности выбран из водорода и метила;
R2 выбран из водорода, метила и -СН2СН2ОН;
n равняется 1 или 2;
R5 выбран из метила, этила и -CH2OR8;
R6 выбран из метила, хлора и фтора;
R7 выбран из метила, этила и циклопропила и
R8 выбран из метила, этила и бензила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где каждый из R1-R4 независимо выбран из водорода и метила.
3. Соединение по пп.1, 2, где все из R1, R3 и R4 представляют собой водород.
4. Соединение по пп.1-3, где R2 представляет собой метил.
5. Соединение по п.1, где R5 представляет собой метил или -CH2OR8.
6. Соединение по пп.1-5, где R8 представляет собой метил.
7. Соединение по п.1, где R6 представляет собой метил или атом фтора.
8. Соединение по пп.1-7, где R6 представляет собой атом фтора.
9. Соединение по п.1, где R7 представляет собой метил.
10. Соединение по п.1, которое характеризуется структурой формулы (Ia)
Zoom in
где
каждый из R1a, R3a и R4a по отдельности выбран из водорода и метила;
R2a выбран из водорода, метила и -СН2СН2ОН;
n равняется 1 или 2;
R5a выбран из метила, этила и -CH2OR8a;
R6a выбран из метила, хлора и фтора;
R7a выбран из метила, этила и циклопропила и
R8a выбран из метила, этила и бензила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение по п.1, которое характеризуется структурой формулы (Ib)
Zoom in
где
R5b выбран из метила, этила и -CH2OR8b;
R6b выбран из метила, хлора и фтора;
R7b выбран из метила, этила и циклопропила и
R8b выбран из метила, этила и бензила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение по п.1, выбранное из
(R)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-индол-7-ил)-2-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)пропанамида;
(R)-N-(3-(2-(2-фтор-3-(метилсульфонил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропанамида;
(R)-N-(3-(2-(3-(этилсульфонил)-2-фторфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропанамида;
(R)-N-(3-(2-(3-(циклопропилсульфонил)-2-фторфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-индол-7-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропанамида;
(R)-N-(3-(5-хлор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропанамида;
(S)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-индол-7-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропанамида;
(R)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-индол-7-ил)-2-((3S,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)пропанамида;
(R)-N-(3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-2-((3S,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)пропанамида;
(R)-2-((3S,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-индол-7-ил)пропанамида;
(S)-2-((3S,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-индол-7-ил)пропанамида;
(R)-2-((3S,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)ами­но)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)пропанамида;
(S)-2-((3S,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)ами­но)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)пропанамида;
(S)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-индол-7-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)бутанамида;
(R)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-индол-7-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)бутанамида;
(S)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-индол-7-ил)-3-метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропанамида;
(R)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-индол-7-ил)-3-метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропанамида;
(R)-N-(3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутанамида;
(S)-N-(3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутанамида;
(S)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-индол-7-ил)-2-((3S,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)бутанамида;
(R)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-индол-7-ил)-2-((3S,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)бутанамида;
(S)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-индол-7-ил)-3-метокси-2-((3S,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)пропанамида;
(R)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-индол-7-ил)-3-метокси-2-((3S,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)пропанамида;
(S)-N-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3-(метилсульфонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-2-((3S,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)бутанамида;
(R)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-индол-7-ил)-2-(пиперазин-1-ил)пропанамида;
(S)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-индол-7-ил)-2-(пиперазин-1-ил)пропанамида;
(R)-2-((3R,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)бутанамида;
(S)-2-((3R,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)бутанамида;
(S)-2-((3R,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-индол-7-ил)-3-метоксипропанамида;
(R)-2-((3R,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-индол-7-ил)-3-метоксипропанамида;
(S)-2-((3R,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)ами­но)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)бутанамида;
(R)-2-((3R,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)ами­но)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)бутанамида;
(S)-2-((3R,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)ами­но)пиримидин-4-ил)-1H-индол-7-ил)-3-метоксипропанамида;
(R)-2-((3R,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)ами­но)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-3-метоксипропанамида;
(S)-N-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3-(метилсульфонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-3-ме­токси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропанамида;
(R)-N-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3-(метилсульфонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-3-метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропанамида;
(S)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-индол-7-ил)-2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутанамида;
(R)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-индол-7-ил)-2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бутанамида;
(R)-N-(3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)бутанамида;
(S)-N-(3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)бутанамида;
(S)-N-(3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-3-метокси-2-((3S,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)пропанамида;
(R)-N-(3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-3-метокси-2-((3S,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)пропанамида;
(R)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-индол-7-ил)-3-метокси-2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)пропанамида;
(S)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-индол-7-ил)-3-метокси-2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)пропанамида;
(S)-N-(3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-3-метокси-2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)пропанамида;
(R)-N-(3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-3-метокси-2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)пропанамида;
(R)-N-(3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)пропанамида;
(S)-2-((R)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метил­пиримидин-4-ил)-1H-индол-7-ил)пропанамида;
(R)-2-((R)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метил­пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)пропанамида;
(R)-2-((R)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)ами­но)пиримидин-4-ил)-1H-индол-7-ил)пропанамида;
(S)-2-((R)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метил­пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)бутанамида;
(R)-2-((R)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метил­пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)бутанамида;
(S)-2-((R)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)ами­но)пиримидин-4-ил)-1H-индол-7-ил)бутанамида;
(R)-2-((R)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)ами­но)пиримидин-4-ил)-1H-индол-7-ил)бутанамида;
(S)-2-((R)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метил­пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-3-метоксипропанамида;
(R)-2-((R)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метил­пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-3-метоксипропанамида;
(S)-2-((R)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)ами­но)пиримидин-4-ил)-1H-индол-7-ил)-3-метоксипропанамида;
(R)-2-((R)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)ами­но)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-3-метоксипропанамида;
(R)-2-((S)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-ме­тилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)пропанамида;
(S)-2-((S)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-ме­тилпиримидин-4-ил)-1H-индол-7-ил)пропанамида;
(R)-2-((S)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-ме­тилпиримидин-4-ил)-1H-индол-7-ил)бутанамида;
(S)-2-((S)-2,4-диметилпиперазин-1-ил)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-ме­тилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)бутанамида;
(R)-3-этокси-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-ин­дол-7-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропанамида;
(R)-3-этокси-N-(3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропанамида;
(R)-3-(бензилокси)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-индол-7-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропанамида;
(S)-3-(бензилокси)-N-(3-(2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-индол-7-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропанамида;
(R)-N-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3-(метилсульфонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-3-метокси-2-(пиперазин-1-ил)пропанамида;
(S)-N-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3-(метилсульфонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-3-метокси-2-(пиперазин-1-ил)пропанамида;
или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Соединение по п.12, представляющее собой (R)-N-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3-(метил­сульфонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1H-индол-7-ил)-3-метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан­амид или его фармацевтически приемлемую соль.
14. Соединение по п.13, представляющее собой (R)-N-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3-(метил­сульфонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1H-индол-7-ил)-3-метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан­амид.
15. Соединение по п.13, представляющее собой фармацевтически приемлемую соль (R)-N-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3-(метилсульфонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-3-метокси-2-(4-ме­тилпиперазин-1-ил)пропанамида.
16. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по пп.1-15 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемые разбавитель, вспомогательное вещество или носитель.
17. Способ лечения связанного с JAK1 нарушения у субъекта, предусматривающий введение терапевтически эффективного количества соединения по пп.1-15 или его фармацевтически приемлемой соли.
18. Способ по п.17, где связанное с JAK1 нарушение выбрано из диабета 1 типа, волчанки, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, псориаза, астмы, атопического дерматита, аутоиммунных нарушений щитовидной железы, язвенного колита, болезни Крона и гнездной алопеции.
19. Применение соединения по пп.1-15 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения связанного с JAK1 нарушения.
20. Применение по п.19, где связанное с JAK1 нарушение выбрано из диабета 1 типа, волчанки, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, псориаза, астмы, атопического дерматита, аутоиммунных нарушений щитовидной железы, язвенного колита, болезни Крона и гнездной алопеции.
21. Применение соединения по пп.1-15 или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного препарата для лечения связанного с JAK1 нарушения.
22. Применение по п.21, где связанное с JAK1 нарушение выбрано из диабета 1 типа, волчанки, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, псориаза, астмы, атопического дерматита, аутоиммунных нарушений щитовидной железы, язвенного колита, болезни Крона и гнездной алопеции.
23. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения связанного с JAK1 нарушения.
24. Фармацевтическая композиция по п.23, где связанное с JAK1 нарушение выбрано из диабета 1 типа, волчанки, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, псориаза, астмы, атопического дерматита, аутоиммунных нарушений щитовидной железы, язвенного колита, болезни Крона и гнездной алопеции.
Zoom in