Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 037063

   Библиографические данные
(11)037063    (13) B1
(21)201390666

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2021.02.01
Текущий бюллетень: 2021-02  
Все публикации: 037063  
Реестр евразийского патента: 037063  

(22)2011.11.07
(51) C07K 16/28(2006.01)
(43)A1 2013.11.29 Бюллетень № 11  тит.лист, описание 
(45)B1 2021.02.01 Бюллетень № 02  тит.лист, описание 
(31)61/411,083
(32)2010.11.08
(33)US
(86)EP2011/069571
(87)2012/062713 2012.05.18
(71)АБЛИНКС Н.В. (BE)
(72)Брэдли Мишелль, Браун Зарин, Чарлтон Стивен Джон (GB), Кроуми Карен, Домбрехт Бруно, Стеффенсен Сорен (BE), Ван Хеке Гино (GB)
(73)АБЛИНКС Н.В. (BE)
(74)Медведев В.Н. (RU)
(54)CXCR2-СВЯЗЫВАЮЩИЕ ПОЛИПЕПТИДЫ
   Формула 
(57) 1. Полипептид, направленный против или связывающийся с хемокиновым рецептором CXCR2, где полипептид содержит по меньшей мере два антигенсвязывающих домена иммуноглобулина,
где указанный полипептид включает первый антигенсвязывающий домен, находящийся в пределах одного вариабельного домена первого иммуноглобулина, распознающего первый эпитоп на CXCR2, и способен связываться с линейным пептидом, состоящим из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 7, и второй антигенсвязывающий домен, находящийся в пределах одного вариабельного домена антитела второго иммуноглобулина, и
где указанный второй антигенсвязывающий домен связывается с эпитопом во внешних петлях CXCR2 человека (аминокислотные остатки 106-120, 184-208 и 274-294 последовательности SEQ ID NO: 1), и
где одиночные вариабельные домены первого и второго иммуноглобулина имеют структуру FR-CDR-FR-CDR-FR-CDR-FR.
2. Полипептид по п.1, в котором по меньшей мере один указанный первый и второй антигенсвязывающий домен содержится в VHH-домене одной тяжелой цепи антитела с тяжелой цепью животного семейства верблюжьих или в его фрагменте или является его гуманизированным вариантом.
3. Полипептид по п.2, в котором каждый указанный антигенсвязывающий домен содержится в VHH-домене одной тяжелой цепи антитела с тяжелой цепью животного семейства верблюжьих или в его фрагменте или является его гуманизированным вариантом.
4. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, где указанные по меньшей мере два антигенсвязывающих домена соединены линкером.
5. Полипептид по любому из пп.2-4, который имеет одну из нижеследующих структур:
i) FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4-линкер-FR5-CDR4-FR6-CDR5-FR7-CDR6-FR8,
ii) FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4-линкер-FR5-CDR4-FR6-CDR5-FR7-CDR6-FR8-линкер-HLE,
iii) FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4-линкер-HLE-линкер-FR5-CDR4-FR6-CDR5-FR7-CDR6-FR8, где
если FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4 содержит первый антигенсвязывающий домен, то FR5-CDR4-FR6-CDR5-FR7-CDR6-FR8 содержит второй антигенсвязывающий домен, а если FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4 содержит второй антигенсвязывающий домен, то FR5-CDR4-FR6-CDR5-FR7-CDR6-FR8 содержит первый антигенсвязывающий домен, a HLE представляет собой связывающую единицу, способствующую увеличению времени полужизни in vivo.
6. Полипептид по п.5, в котором указанный первый антигенсвязывающий домен выбран из SEQ ID NO: 213, 214, 216 и 219 и второй антигенсвязывающий домен выбран из SEQ ID NO: 215, 217 и 218.
7. Полипептид по п.5, в котором в указанном одном вариабельном домене первого иммуноглобулина CDR1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 141, CDR2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 236 и CDR3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 181, и в указанном одном вариабельном домене второго иммуноглобулина CDR4 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 146, CDR5 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 237, a CDR6 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 186.
8. Полипептид по п.7, в котором первый антигенсвязывающий домен выбран из SEQ ID NO: 216 и второй антигенсвязывающий домен выбран из SEQ ID NO: 217.
9. Полипептид по любому из пп.1-5, содержащий SEQ ID NO: 221.
10. Полипептид по п.5, в котором в указанном одном вариабельном домене первого иммуноглобулина CDR1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 141, CDR2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 236, a CDR3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 181, и в указанном одном вариабельном домене второго иммуноглобулина CDR4 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 145, CDR5 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 165, a CDR6 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 185.
11. Полипептид по п.10, в котором первый антигенсвязывающий домен выбран из SEQ ID NO: 216 и второй антигенсвязывающии домен выбран из SEQ ID NO: 218.
12. Полипептид по любому из пп.1-5, содержащий SEQ ID NO: 222.
13. Полипептид по п.5, в котором в указанном одном вариабельном домене первого иммуноглобулина CDR1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 141, CDR2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 236 и CDR3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 181, и в указанном одном вариабельном домене второго иммуноглобулина CDR4 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 143, CDR5 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 235 и CDR6 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 183.
14. Полипептид по п.5, в котором в указанном одном вариабельном домене первого иммуноглобулина CDR1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 151, CDR2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 171 и CDR3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 191, и в указанном одном вариабельном домене второго иммуноглобулина CDR4 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 146, CDR5 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 237 и CDR6 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 186.
15. Полипептид по п.5, в котором в указанном одном вариабельном домене первого иммуноглобулина CDR1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 151, CDR2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 171 и CDR3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 191, и в указанном одном вариабельном домене второго иммуноглобулина CDR4 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 145, CDR5 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 165 и CDR6 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 185.
16. Полипептид по п.5, в котором в указанном одном вариабельном домене первого иммуноглобулина CDR1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 151, CDR2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 171 и CDR3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 191, и в указанном одном вариабельном домене второго иммуноглобулина CDR4 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 143, CDR5 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 235 и CDR6 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 183.
17. Полипептид по любому из пп.1-16, содержащий частично или полностью гуманизированные каркасные области.
18. Полипептид по пп.1-17, где указанный первый антигенсвязывающий домен связывается с эпитопом, содержащим аминокислоты F11, F14 и W15 SEQ ID NO: 1.
19. Полипептид по п.18, где указанный эпитоп является линейным.
20. Полипептид по п.19, где указанный эпитоп находится в области аминокислотных остатков 106-120 последовательности SEQ ID NO: 1.
21. Полипептид по п.19, где указанный эпитоп является конформационным.
22. Полипептид по п.21, где указанный второй антигенсвязывающий домен связывается с эпитопом CXCR2, содержащим аминокислотные остатки W112, G115, I282 и Т285 SEQ ID NO: 1.
23. Полипептид по любому из пп.1-22, который был модифицирован для повышения время полу­жизни in vivo по сравнению с временем полужизни соответствующей немодифицированной аминокислотной последовательности.
24. Полипептид по п.23, где указанное повышенное время полужизни сообщается одной или несколькими связывающими единицами, выбранными из группы, состоящей из сывороточных белков или их фрагментов, связывающих единиц, которые могут связываться с сывороточными белками, Fc-части и небольших белков или пептидов, которые могут связываться с сывороточными белками.
25. Полипептид по п.24, где связывающая единица содержит SEQ ID NO: 228 (Alb8).
26. Полипептид по пп.1-6, состоящий из последовательности, выбранной из SEQ ID NO: 225, 226 или 227.
27. Молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая полипептид по любому из пп.1-26.
28. Вектор экспрессии, содержащий молекулу нуклеиновой кислоты по п.27.
29. Фармацевтическая композиция, содержащая полипептид по любому из пп.1-26 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
30. Применение полипептида по любому из пп.1-26 для лечения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и осложнений ХОБЛ.
31. Применение полипептида по любому из пп.1-26 для лечения кистозного фиброза, астмы, астмы в тяжелой форме, обострений астмы, аллергической астмы, острого поражения легких, острого респираторного дистресс-синдрома, идиопатического фиброза легких, ремоделирования дыхательных путей, синдрома облитерирующего бронхиолита или бронхопульмонарной дисплазии.
32. Применение полипептида по любому из пп.1-26 для лечения атеросклероза, гломерулонефрита, воспалительного заболевания кишечника (болезни Крона), ангиогенеза и заболеваний, характеризующихся образованием новых кровеносных сосудов, включая дегенерацию желтого пятна, диабетическую ретинопатию и диабетическую невропатию, рассеянный склероз, псориаз, возрастную дегенерацию желтого пятна, глазную болезнь Бехчета, увеит, легочную артериальную гипертензию (ЛАГ), включая идиопатическую ЛАГ, наследственную ЛАГ и заболевание, связанное с ЛАГ; хронические воспалительные заболевания, ревматоидный артрит, остеоартрит, немелкоклеточную карциному, рак толстой кишки, рак поджелудочной железы, рак пищевода, рак яичника, рак молочной железы, солидные опухоли и их метастазы, меланому, гепатоцеллюлярную карциному, ишемическое реперфузионное повреждение, закупорку сосудов, вызванную гемолитической трансфузией при серповидно-клеточной анемии, ишемическое/реперфузионное повреждение, острый инсульт/инфаркт миокарда, закрытую травму головы, посттравматическое воспаление или инсулинорезистентный диабет.