Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 036985

   Библиографические данные
(11)036985    (13) B1
(21)201790405

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: A     


Документ опубликован 2021.01.25
Текущий бюллетень: 2021-01  
Все публикации: 036985  
Реестр евразийского патента: 036985  

(22)2015.10.29
(51) A61K 39/00 (2006.01)
C07K 14/475(2006.01)
(43)A1 2017.09.29 Бюллетень № 09  тит.лист, описание 
(45)B1 2021.01.25 Бюллетень № 01  тит.лист, описание  последовательности 
(31)62/073,737; 62/244,604
(32)2014.10.31; 2015.10.21
(33)US; US
(86)US2015/058111
(87)2016/069921 2016.05.06
(71)НДЖМ БИОФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US)
(72)Шен Уэньян, Линдхаут Даррин, Халданкар Радж, Матерн Хуго (US)
(73)НДЖМ БИОФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US)
(74)Поликарпов А.В., Черкас Д.А., Путинцев А.И., Игнатьев А.В. (RU)
(54)КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ
   Формула 
(57) 1. Комплекс, который имеет активность фактора дифференциации роста 15 (GDF15), содержащий первый гетеродимер и второй гетеродимер, при этом каждый из них содержит:
(i) первый полипептид, который содержит от N-конца до С-конца Fc-последовательность человеческого IgG, содержащую шарнирный участок, и последовательность CH3, содержащую по меньшей мере один сконструированный выступ, содержащий по меньшей мере одну замену соответствующей аминокислоты Fc-последовательности человеческого IgG1, причем замена выбрана из группы, состоящей из Q347W/Y, T366W/Y и T394W/Y, в соответствии с нумерацией EU; и
(ii) второй полипептид, который содержит от N-конца до С-конца Fc-последовательность человеческого IgG, содержащую шарнирный участок, и последовательность CH3, содержащую по меньшей мере одну сконструированную впадину, содержащую по меньшей мере одну замену соответствующей аминокислоты Fc-последовательности человеческого IgG1, причем замена выбрана из группы, состоящей из T366S, L368A, T394S, F405T/V/A и Y407T/V/A, в соответствии с нумерацией EU,
причем первый полипептид димеризован со вторым полипептидом через позиционирование выступа первого полипептида во впадину второго полипептида;
причем либо С-конец первого полипептида, либо С-конец второго полипептида конъюгирован с N-концом мутеина GDF15 через линкер, при этом мутеин GDF15 содержит непрерывную аминокислотную последовательность длиной по меньшей мере 98 аминокислот и по меньшей мере на 95% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1, причем С-концевая аминокислота мутеина GDF15 соответствует изолейцину в положении 112 в SEQ ID NO: 1, и эта непрерывная аминокислотная последовательность не содержит первые две аминокислоты, присутствующие на N-конце SEQ ID NO: 1, и при этом мутеин GDF15 содержит замену D5T по сравнению с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1; и
причем мутеин GDF15 в первом гетеродимере димеризован с мутеином GDF15 во втором гетеродимере, тем самым формируя комплекс, содержащий первый гетеродимер и второй гетеродимер.
2. Комплекс по п.1, отличающийся тем, что
упомянутый первый полипептид содержит от N-конца до С-конца Fc-последовательность человеческого IgG, содержащую шарнирный участок, и последовательность CH3, содержащую по меньшей мере один сконструированный выступ, линкер и мутеин GDF15; и
упомянутый второй полипептид содержит от N-конца до С-конца Fc-последовательность человеческого IgG, содержащую шарнирный участок, и последовательность CH3, содержащую по меньшей мере одну сконструированную впадину.
3. Комплекс по п.1 или 2, отличающийся тем, что Fc IgG упомянутого первого полипептида представляет собой Fc IgG1.
4. Комплекс по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что Fc IgG упомянутого второго полипептида представляет собой Fc IgG1.
5. Комплекс по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что упомянутый первый полипептид содержит замену T366W.
6. Комплекс по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что упомянутый второй полипептид содержит замены T366S, L368A и Y407V.
7. Комплекс по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что упомянутый первый полипептид дополнительно содержит последовательность СН2.
8. Комплекс по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что упомянутый второй полипептид дополнительно содержит последовательность СН2.
9. Комплекс по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что мутеин GDF15 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 129.
10. Комплекс по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что мутеин GDF15 состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 129.
11. Комплекс по любому из пп.1-10, отличающийся тем, что линкер содержит последовательность Gly-Gly-Gly-Gly-Ser (G4S)n, при этом n=2-5.
12. Комплекс по любому из пп.1-10, отличающийся тем, что линкер содержит последовательность (G4S)3 или (G4S)5.
13. Комплекс по любому из пп.1-12, отличающийся тем, что первый полипептид содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3.
14. Комплекс по п.13, отличающийся тем, что второй полипептид содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4.
15. Комплекс по любому из пп.1-12, отличающийся тем, что первый полипептид содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5.
16. Комплекс по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что мутеин GDF15 является гликозилированным.
17. Комплекс, содержащий первый гетеродимер и второй гетеродимер, при этом каждый из них содержит
первый полипептид, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5; и
второй полипептид, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6,
причем упомянутый первый полипептид является N-гликозилированным, и при этом упомянутый первый полипептид димеризован со вторым полипептидом.
18. Нуклеиновая кислота, кодирующая первый полипептид, охарактеризованный в любом из предшествующих пунктов.
19. Нуклеиновая кислота по п.18, которая является функционально связанной с элементом, контролирующим экспрессию, который обеспечивает экспрессию первого полипептида из данных нуклеиновых кислот.
20. Нуклеиновая кислота, кодирующая второй полипептид, охарактеризованный в любом из пп.1-17.
21. Нуклеиновая кислота по п.20, которая является функционально связанной с элементом, контролирующим экспрессию, который обеспечивает экспрессию второго полипептида из данной нуклеиновой кислоты.
22. Экспрессионный вектор, содержащий нуклеиновую кислоту по любому из пп.18-21.
23. Экспрессионный вектор, содержащий нуклеиновую кислоту по п.18 или 19 и нуклеиновую кислоту по п.20 или 21.
24. Экспрессионный вектор по п.22 или 23, который представляет собой вирусный вектор.
25. Клетка-хозяин, содержащая нуклеиновую кислоту по п.18 или 19 и нуклеиновую кислоту по п.20 или 21.
26. Клетка-хозяин, содержащая вектор по п.22, содержащий нуклеиновую кислоту по любому из п.18 или 19, и вектор по п.22, содержащий нуклеиновую кислоту по любому из п.20 или 21.
27. Фармацевтическая композиция, имеющая активность GDF15, содержащая комплекс по любому из пп.1-17 и фармацевтически приемлемый разбавитель, носитель или вспомогательное вещество.
28. Способ лечения ожирения у субъекта, включающий введение субъекту комплекса по любому из пп.1-17, причем комплекс вводят в количестве, эффективном для лечения или профилактики расстройства массы тела у субъекта.
29. Способ лечения или профилактики гипергликемии у субъекта, включающий введение субъекту комплекса по любому из пп.1-17, причем комплекс вводят в количестве, эффективном для лечения или профилактики гипергликемии у субъекта.
30. Способ по п.29, отличающийся тем, что субъект имеет сахарный диабет.
31. Способ по любому из пп.28-30, отличающийся тем, что субъектом является человек.
32. Способ по любому из пп.28-31, отличающийся тем, что субъект страдает ожирением.
33. Способ по любому из пп.28-32, отличающийся тем, что введение осуществляют посредством парентеральной инъекции.
34. Способ по п.33, отличающийся тем, что парентеральная инъекция является подкожной.
35. Способ по любому из пп.28-34, отличающийся тем, что введение включает введение комплекса ежедневно, два раза в неделю, один раз в неделю, один раз 2 недели или один раз в месяц.
Zoom in