Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 036983

   Библиографические данные
(11)036983    (13) B1
(21)201692376

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2021.01.22
Текущий бюллетень: 2021-01  
Все публикации: 036983  
Реестр евразийского патента: 036983  

(22)2015.05.21
(51) C08G 83/00 (2006.01)
A61K 41/00 (2006.01)
A61K 49/00(2006.01)
(43)A1 2017.08.31 Бюллетень № 08  тит.лист, описание 
(45)B1 2021.01.22 Бюллетень № 01  тит.лист, описание 
(31)14169362.2
(32)2014.05.21
(33)EP
(86)EP2015/061258
(87)2015/177279 2015.11.26
(71)АйСиДи-ТЕРАПЬЮТИКС ГМБХ (DE)
(72)Лиха Кай, Ширнер Михаэль (DE)
(73)АйСиДи-ТЕРАПЬЮТИКС ГМБХ (DE)
(74)Медведев В.Н. (RU)
(54)ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ КОНЪЮГАТЫ С СУЛЬФАТИРОВАННЫМИ ДЕНДРИМЕРАМИ ДЛЯ ВНУТРИКЛЕТОЧНОГО НАЦЕЛИВАНИЯ
   Формула 
(57) 1. Фармацевтическая композиция, содержащая конъюгат формулы
E-[G-L-D(OSO3-M+)n]m,
где Е представляет собой терапевтическую или диагностическую эффекторную молекулу, выбранную из группы, состоящей из пептидов или пептидомиметических структур и белков,
в которой D (OSO3-M+)n представляет собой дендример D, несущий сульфатные группы OSO3-M+ b количестве n,
где количество n сульфатных групп выбрано из диапазона от 6 до 96,
где М представляет собой ион щелочного металла,
где L представляет собой линкер или спейсер между D и Е,
где G представляет собой связующую функциональную группу, образующую соединение между L и Е,
где m равно целому числу от 1 до 20,
где все дендримеры D указанного конъюгата имеют одинаковую молекулярную массу,
где количество n сульфатных групп является одинаковым для каждого дендримера D, и
где линкер L ковалентно связан с сердцевиной дендримера D в положении, из которого дендример растет с образованием своей дендритной структуры, и
где дендримеры D(OSO3-M+)n обладают следующими соотношениями n и молекулярной массы
Zoom in
Zoom in
и подходящий фармацевтический носитель и/или вспомогательное вещество.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где М+ представляет собой ион натрия.
3. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1 или 2, где повторяющиеся звенья мономеров для построения дендритной структуры выбраны из группы, состоящей из 1,2-замещенного глицерина, 1,3-замещенного глицерина, пентаэритритола, глюкозы, маннозы, галактозы, лизина, трис(гидроксиметил)аминометана, трис(пропионовая кислота)аминометана, 1,1'-бис-(гидрокси­метил)пропионовой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, малеиновой кислоты, гликолевой кислоты, дигликолевой кислоты, адипиновой кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, (2-аминоэтил)амида пропионовой кислоты, пропиленимина, этиленимина, пропиленоксида, этиленоксида.
4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, где связь указанных мономеров в дендримере D основана на функциональных группах, выбранных из простого эфира, тиоэфира, эфира карбоновой кислоты, эфира сульфониловой кислоты, сульфонамида, карбоксиламида, амина, карбамата, тиокарбамата, мочевины, тиомочевины, гидразона, имина, дисульфида, фосфата, фосфоната, триазола, ацеталя и кеталя.
5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, где D содержит концевые группы, выбранные из 1,2-дисульфатоалкила, 1,3-дисульфатоалкила, 1,2,4-трисульфато-3-алкила, N,N'-ди(1-сульфатоалкил)амина, трис(сульфатометил)метила и 1,2,3,4,5-пентасульфатоалкила.
6. Фармацевтическая композиция по п.1, где L представляет собой С4-100-алкильную группу, выбранную из группы, состоящей из алифатических циклических, разветвленных или линейных звеньев, в которых одна или несколько метиленовых групп могут независимо быть заменены звеном, выбранным из группы, состоящей из О, S, NH, NH-O, C(=O)NH, OC(=O)NH, ОС(=O)О, NHC(=O)NH, NHC(=S)NH, C(=NH)NH, C(=O), S(=O)2, S(=O), S(=O2)O, S-S, CH=N, CH=N-NH, C=N-NHC(=O), OP(=O) (O-М+)О, P(=O) (O-М+)O, арилена, этенилена или этинилена, и триазолилена, в котором любой атом водорода может быть независимо заменен метилом, этилом или гидроксиметилом.
7. Фармацевтическая композиция по п.1, где эффекторная молекула представляет собой терапевтическую эффекторную молекулу, содержащую вещества, которые могут нарушать внутриклеточные механизмы пролиферации, апоптоза, синтеза вещества соединительной ткани, включающего коллаген и фибронектин, иммунитета, физиологического старения или иммунной защиты.
8. Фармацевтическая композиция по п.1, где эффекторная молекула выбрана из группы, состоящей из цитостатиков.
9. Фармацевтическая композиция по п.1, где эффекторная молекула выбрана из группы, состоящей из пептидных или пептидомиметических структур, включая циклические или с открытой цепью пептиды с природными или неприродными структурными модификациями.
10. Фармацевтическая композиция по п.1, где эффекторная молекула представляет собой полипептид, который связывает мишени, выбранные из группы, состоящей из p19INK4D, GSK-3, myc, INK4A, р53, KRas, NRas, Hras, p27, KIP1, GSK3 beta, HER4, Src, PTEN, Bcl-2, Bcl-xL, mcl-1, Атаксина-1, катенина, IRAK1, IRAK2, IRAK4, VEGFR1, ZAP70, Aurora A, Aurora В и Aurora С.
11. Фармацевтическая композиция по п.10, где полипептид связывает мишени, выбранные из группы, состоящей из myc, Bcl-2, Bcl-xL, mcl-1, катенина и р53.
12. Фармацевтическая композиция по п.1, где эффекторная молекула представляет собой альфа-спиральный пептид на основе белков сенсибилизации апоптоза, выбранных из группы, состоящей из BIM, BID, NOXA и PUMA.
13. Фармацевтическая композиция по п.1, где эффекторная молекула представляет собой пептид, выбранный из группы, состоящей из
CGMRPEIWIAQELRRIGDEFNA,
CGDMRPEIYI(Aib)QELRRIGD(Aib)Y,
CGLSQEQLEHRERSLQTLRDIQRMLF,
CGLSKEQLEHRERSLQTLRDIERLL,
CGEEQWAREIGAQLRRMADDLNAQYER,
CGEDIIRNIARHAAQVGASADRSI,
CPKVVILKKATAYILSVQAEEQKL.
14. Фармацевтическая композиция по п.1, где эффекторная молекула представляет собой токсический полипептид, выбранный из группы, состоящей из дифтерийного токсина, дифтерийного токсина, лишенного рецептор-связывающей активности, экзотоксина синегнойной палочки А; процессированных форм экзотоксина синегнойной палочки, у которого отсутствует рецептор-связывающий домен Ia, токсин-рицина, сапорина, диантина, гелонина, трикозантина, противовирусного белка лаконоса (РАР), буганина, протективного антигена сибирской язвы, альфа токсина, абрина, апоптоз-индуцирующих полипептидов.
15. Фармацевтическая композиция по п.1, где эффекторная молекула представляет собой токсический полипептид, выбранный из группы, состоящей из дезоксирибонуклеазы I (ДНКазы I), дезоксирибонуклеазы II (ДНКазы II), полипептидов, нацеленных на альфа-тубулин, полипептидов, нацеленных на бета-тубулин, полипептидов, нацеленных на динеин, конъюгатов полипептидов, нацеленных на кинезин, полипептидов, нацеленных на NEDD1, полипептидов, нацеленных на трансформирующий кислый биспиральный белок ТАСС, полипептидов, нацеленных на сверхэкспрессированный ген опухоли толстой кишки и печени chTOG.
16. Фармацевтическая композиция по п.1, где белки выбраны из группы, состоящей из глобулярных белков, гликопротеинов, токсинов, ферментов, антител, фрагментов антител, сконструированного антитела и белковых конструкций, включая однодоменные антитела (sLab), одноцепочечные антитела на основе вариабельных фрагментов (scFv), антитела, содержащие одноцепочечный вариабельный и константный фрагменты (ScFv-Fc).
17. Фармацевтическая композиция по п.1, где белок представляет собой бевацизумаб или IgG.
18. Фармацевтическая композиция по п.1, где эффекторная молекула представляет собой белок, выбранный из группы, состоящей из дикого типа р53, дикого типа р21, апоптоз-индуцирующего фактора 1 (AIF1), ASK1, апоптоз-индуцирующего белка (AIP), каспазы-2, каспазы-3, каспазы-6, каспазы-7, каспазы-8 каспазы-9, каспазы-10, Вах, серин-протеазы, Smac, цитохрома с, Apaf-1, апоптина.
19. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-18, где Е направлен против молекул, участвующих в пролиферации и апоптозе опухолевых клеток.
20. Фармацевтическая композиция по п.1, где G представляет собой связывающую функциональную группу, образующую ковалентное присоединение между Е и L, выбранную из группы, состоящей из О, S, NH, NH-O, C(=O)NH, OC(=O)NH, ОС (=O) О, NHC(=O)NH, NHC(=S)NH, C(-NH)NH, C(=O), S(=O)2, S(=O), S(=O2)O, S-S, CH=N, CH=N-NH, C=N-NHC(=O), OP(=O) (O-М+)O, P(=O) (O-М+)O, арилена, этенилена, этинилена и триазолилена.
21. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-20 для лечения злокачественной опухоли.
22. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-20 для (i) лечения заболевания, выбранного из группы, включающей воспаление, аутоиммунное заболевание, метаболическое заболевание и фиброз, или (ii) антипролиферативного, пропролиферативного, антиапоптического, проапоптотического, антифиброзного, профиброзного, антилипогенного, антидиабетического, иммуностимулирующего и замедляющего старение лечения.