Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 036965

   Библиографические данные
(11)036965    (13) B1
(21)201792247

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: A     


Документ опубликован 2021.01.20
Текущий бюллетень: 2021-01  
Все публикации: 036965  
Реестр евразийского патента: 036965  

(22)2016.05.06
(51) A61K 31/42 (2006.01)
A61K 31/425 (2006.01)
A61K 31/41(2006.01)
(43)A1 2018.06.29 Бюллетень № 06  тит.лист, описание 
(45)B1 2021.01.20 Бюллетень № 01  тит.лист, описание 
(31)62/158,363
(32)2015.05.07
(33)US
(86)US2016/031335
(87)2016/179554 2016.11.10
(71)СИЭЙЧДИАЙ ФАУНДЭЙШН, ИНК. (US)
(72)Домингез Селиа, Мейллард Майкл К., Хоган Алан Ф., Ван де Пёл Аманда, Стотт Эндрю Дж., Лакхерст Кристофер А., Севилл-Стоунс Элизабет А., Вишарт Грант, Уолл Майкл, Бречча Перла, Джарвис Ребекка Е. (US)
(73)СИЭЙЧДИАЙ ФАУНДЭЙШН, ИНК. (US)
(74)Нилова М.И. (RU)
(54)ИНГИБИТОРЫ ДЕАЦЕТИЛАЗ ГИСТОНОВ И КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
   Формула 
(57) 1. Соединение формулы I
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль, оптический изомер или смесь оптических изомеров;
где W представляет собой CR5; X представляет собой N или CR6; Y представляет собой CR7 и Z представляет собой CR8;
R1 выбран из H и C1-C3 алкила;
R2 представляет собой С23 алкилен, незамещенный или замещенный С12 галогеналкилом или 3-или 4-членным циклоалкилом;
R3 и R4, совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членный моноциклический гетероциклоалкил, имеющий 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S, и не имеющий заместителей или имеющий от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из C1-C3 алкокси, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкокси, C1-C3 галогеналкила, 3- или 4-членного циклоалкокси, 3- или 4-членного циклоалкила, 3- или 4-членного гетероциклоалкила, имеющего 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S, карбокси, C6-12 арила, циано, галогена и 5-12-членного гетероарила, имеющего 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S, где C6-12 арил и 5-12-членный гетероарил не содержат заместителей или дополнительно содержат от одного до пяти заместителей, независимо выбранных из C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила и галогена; или
6-, 7-, 8-, 9- или 10-членную гетеробициклическую группу, выбранную из
1-азаспиро[3.3]гептан-1-ила,
3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ила,
3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ила,
3-азабицикло[3.2.1]гептан-3-ила,
3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ила,
3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ила,
5-азаспиро[2.4]гептан-5-ила,
5-азаспиро[2.5]октан-5-ила,
6-азаспиро[2.5]октан-6-ила,
1-азаспиро[3.3]гептан-1-ила,
6-азабицикло[3.2.0]гептан-6-ила,
изоиндолин-2-ила и
октагидроциклопента[с]пиррол-2-ила,
каждая из которых не содержит заместителей или содержит от одного до пяти заместителей, каждый из которых независимо выбран из C1-C3 алкокси, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкокси, C1-C3 галогеналкила, 3- или 4-членного циклоалкокси, 3- или 4-членного циклоалкила, 3- или 4-членного гетероциклоалкила, имеющего 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S, карбокси, C6-12 арила, циано, галогена и 5-12-членного гетероарила, имеющего 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S, где C6-12 арил и 5-12-членный гетероарил не содержат или дополнительно содержат от одного до пяти заместителей, каждый из которых независимо выбран из C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила и галогена,
каждый из R5, R6, R7 и R8 независимо выбран из Н, C1-C4 алкила, C1-C4 галогеналкила и галогена;
при условии, что если R3 и R4 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный моноциклический гетероциклоалкил, тогда R2 представляет собой С23 алкилен, замещенный С12 галогеналкилом или 3- или 4-членным циклоалкилом.
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, оптический изомер или смесь оптических изомеров, где соединение формулы I представляет собой соединение формулы II
Zoom in
3. Соединение формулы III
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль, оптический изомер или смесь оптических изомеров,
где каждый из R1, R5, R6, R7 и R8 представляет собой Н и
R3 и R4, совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный моноциклический гетероциклоалкил, имеющий 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S, и замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из 3- или 4-членного циклоалкила и 5-12-членного гетероарила, имеющего 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S.
4. Соединение по любому из пп.1, 2 или его фармацевтически приемлемая соль, оптический изомер или смесь оптических изомеров, где R6 представляет собой Н.
5. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, оптический изомер или смесь оптических изомеров, где указанное соединение формулы I представляет собой соединение формулы V
Zoom in
6. Соединение по любому из пп.1, 2 или 5 или его фармацевтически приемлемая соль, оптический изомер или смесь оптических изомеров, где R2 представляет собой С23 алкилен, необязательно замещенный 3- или 4-членным циклоалкилом.
7. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, оптический изомер или смесь оптических изомеров, где указанное соединение формулы I представляет собой соединение формулы VI
Zoom in
8. Соединение по любому из пп.1, 2 и 4-7 или его фармацевтически приемлемая соль, оптический изомер или смесь оптических изомеров, где R5 представляет собой Н; или R7 представляет собой Н; или R8 выбран из Н, галогена и метила.
9. Соединение по любому из пп.1, 2 и 4-8 или его фармацевтически приемлемая соль, оптический изомер или смесь оптических изомеров, где R1 выбран из H и метила.
10. Соединение по любому из пп.1, 2 и 4-9 или его фармацевтически приемлемая соль, оптический изомер или смесь оптических изомеров, где R3 и R4 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4- или 7-членный моноциклический гетероциклоалкил, выбранный из 3-фенилазетидин-1-ила, и азепан-1-ила.
11. Соединение по любому из пп.1, 2 и 4-9 или его фармацевтически приемлемая соль, оптический изомер или смесь оптических изомеров, где
R3 и R4 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный моноциклический гетероциклоалкил, имеющий 1-4 гетератома, выбранных из N, О и S, и необязательно содержащий от одного до пяти заместителей, независимо выбранных из C1-C3 алкокси, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкокси, C1-C3 галогеналкила, 3- или 4-членного циклоалкокси, 3- или 4-членного циклоалкила, 3- или 4-членного гетероциклоалкила, имеющего 1-4 гетератома, выбранных из N, О и S, карбокси, C6-12 арила, циано, гало, и 5-12-членного гетероарила, имеющего 1-4 гетератома, выбранных из N, О и S, где C6-12 арил и 5-12-членный гетероарил необязательно дополнительно содержат от одного до пяти заместителей, каждый из которых независимо выбран из C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила и галогена; или
R3 и R4 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный моноциклический гетероциклоалкил, имеющий 1-4 гетератома, выбранных из N, О и S, и необязательно содержащий от одного до пяти заместителей, каждый из которых независимо выбран из C1-C3 алкокси, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкокси, C1-C3 галогеналкила, 3- или 4-членного циклоалкокси, 3- или 4-членного циклоалкила, 3- или 4-членного гетероциклоалкила, имеющего 1-4 гетератома, выбранных из N, О и S, C6-12 арила и 5-12-членного гетероарила, имеющего 1-4 гетератома, выбранных из N, О и S, где C6-12 арил и 5-12-членный гетероарил необязательно дополнительно содержат от одного до пяти заместителей, каждый из которых независимо выбран из C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила и галогена; или
R3 и R4 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный моноциклический гетероциклоалкил, имеющий 1-4 гетератома, выбранных из N, О и S, и необязательно содержащий от одного до пяти заместителей, каждый из которых независимо выбран из C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкокси и C6-12 арила, где C6-12 арил необязательно дополнительно содержит от одного до пяти заместителей, каждый из которых независимо выбран из C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила и галогена; или
R3 и R4 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный моноциклический гетероциклоалкил, имеющий 1-4 гетератома, выбранных из N, О и S, и необязательно содержащий от одного до пяти заместителей, каждый из которых независимо выбран из C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкокси и фенила, где фенил необязательно дополнительно содержит от одного до пяти заместителей, каждый из которых независимо выбран из C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила и галогена; или
R3 и R4 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный моноциклический гетероциклоалкил, имеющий 1-4 гетератома, выбранных из N, О и S, и необязательно содержащий от одного до пяти заместителей, каждый из которых независимо выбран из метила, дифторметокси и фенила; или
R3 и R4 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный моноциклический гетероциклоалкил, выбранный из пирролидин-1-ила и пиперидин-1-ила, каждый из которых необязательно содержит один заместитель, выбранный из метила, дифторметокси и фенила; или
R3 и R4 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный моноциклический гетероциклоалкил, выбранный из пирролидин-1-ила, 2-метилпирролидин-1-ила и 3-(дифторметокси)пиперидин-1-ила.
12. Соединение по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемая соль, оптический изомер или смесь оптических изомеров, где R3 и R4 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-членный моноциклический гетероциклоалкил, имеющий 1-4 гетератома, выбранных из N, О и S, и замещенный одним 3- или 4-членным циклоалкилом или замещенный одним гетероарилом.
13. Соединение по любому из пп.1, 2 и 4-9 или его фармацевтически приемлемая соль, оптический изомер или смесь оптических изомеров, где R3 и R4 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-, 7-, 8-, 9- или 10-членную гетеробициклическую группу, выбранную из
1-азаспиро[3.3]гептан-1-ила,
3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ила,
3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ила,
3-азабицикло[3.2.1]гептан-3-ила,
3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ила,
3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ила,
5-азаспиро[2.4]гептан-5-ила,
5-азаспиро[2.5]октан-5-ила,
6-азаспиро[2.5]октан-6-ила,
1-азаспиро[3.3]гептан-1-ила,
6-азабицикло[3.2.0]гептан-6-ила,
изоиндолин-2-ила и
октагидроциклопента[с]пиррол-2-ила, и
каждый из которых необязательно содержит один или два заместителя, каждый из которых независимо выбран из C1-C3 алкокси, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкокси, C1-C3 галогеналкила и карбокси; или
R3 и R4 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-, 7-, 8-, 9- или 10-членную гетеробициклическую группу, выбранную из
1-азаспиро[3.3]гептан-1-ила,
3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ила,
3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ила,
3-азабицикло[3.2.1]гептан-3-ила,
3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ила,
3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ила,
5-азаспиро[2.4]гептан-5-ила,
5-азаспиро[2.5]октан-5-ила,
6-азаспиро[2.5]октан-6-ила,
1-азаспиро[3.3]гептан-1-ила,
6-азабицикло[3.2.0]гептан-6-ила,
изоиндолин-2-ила и
октагидроциклопента[с]пиррол-2-ила, и
каждый из которых необязательно содержит один или два заместителя, каждый из которых независимо выбран из C1-C3 алкила.
14. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, оптический изомер или смесь оптических изомеров, выбранное из
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
15. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания или состояния, опосредованного по меньшей мере одной деацетилазой гистонов, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемую соль, оптический изомер или смесь оптических изомеров и фармацевтически приемлемый носитель.
16. Способ получения фармацевтической композиции по п.15, включающий смешивание соединения по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемой соли, оптического изомера или смеси оптических изомеров и фармацевтически приемлемого носителя.
17. Способ лечения состояния или нарушения, опосредованного по меньшей мере одной деацетилазой гистонов, у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемой соли, оптического изомера или смеси оптических изомеров.
18. Способ лечения состояния или нарушения, реагирующего на ингибирование по меньшей мере одной деацетилазы гистонов, у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемой соли, оптического изомера или смеси оптических изомеров.
19. Способ по п.17 или 18, отличающийся тем, что указанная по меньшей мере одна деацетилаза гистонов представляет собой HDAC-4; или тем, что указанное состояние или нарушение включает нейродегенеративную патологию; или тем, что указанное состояние или нарушение представляет собой болезнь Хантингтона.