Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 036953

   Библиографические данные
(11)036953    (13) B1
(21)201791086

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2021.01.19
Текущий бюллетень: 2021-01  
Все публикации: 036953  
Реестр евразийского патента: 036953  

(22)2015.12.18
(51) C07K 16/10 (2006.01)
A61K 39/42 (2006.01)
A61K 31/215(2006.01)
(43)A1 2018.01.31 Бюллетень № 01  тит.лист, описание 
(45)B1 2021.01.19 Бюллетень № 01  тит.лист, описание  последовательности 
(31)62/094,752; 62/152,122
(32)2014.12.19; 2015.04.24
(33)US; US
(86)US2015/066654
(87)2016/100807 2016.06.23
(71)РЕГЕНЕРОН ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US)
(72)Перселл Лиза А., Вайяу Джонатан, Олсон Уилльям (US)
(73)РЕГЕНЕРОН ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US)
(74)Карпенко О.Ю., Лыу Т.Н., Угрюмов В.М., Дементьев В.Н., Глухарёва А.О., Клюкин В.А., Строкова О.В., Христофоров А.А. (RU)
(54)ЧЕЛОВЕЧЕСКИЕ АНТИТЕЛА ПРОТИВ ГЕМАГГЛЮТИНИНА ВИРУСА ГРИППА
   Формула 
(57) 1. Выделенное рекомбинантное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с гемагглютинином (НА) вируса гриппа А, содержащее определяющие комплементарность участки (CDR) в пределах пары аминокислотных последовательностей вариабельного участка тяжелой цепи/вариабельного участка легкой цепи (HCVR/LCVR), выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NOs: 18/26 и 50/66.
2. Выделенное рекомбинантное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1, при этом антитело или его антигенсвязывающий фрагмент демонстрируют полупериод диссоциации у обезьян, который приблизительно в 1,5 раза превышает таковой mAb контроля I, и полупериод диссоциации у мышей, который приблизительно в 2 раза превышает таковой mAb контроля I.
3. Выделенное рекомбинантное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1, при этом антитело или его антигенсвязывающий фрагмент демонстрируют усиление защиты у инфицированного вирусом гриппа млекопитающего относительно осельтамивира при введении через 48 ч после инфицирования.
4. Выделенное рекомбинантное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1, при этом антитело или его антигенсвязывающий фрагмент демонстрируют усиление защиты при введении инфицированному вирусом гриппа млекопитающему в виде однократной внутривенной дозы приблизительно 15 мг/кг относительно перорального введения осельтамивира, вводимого два раза в сутки в течение 5 суток дозой от приблизительно 5 до приблизительно 25 мг/кг.
5. Выделенное рекомбинантное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1, при этом антитело или его антигенсвязывающий фрагмент демонстрируют показатель выживаемости приблизительно 100% у млекопитающего, инфицированного вирусом гриппа, при введении в виде однократной дозы приблизительно 15 мг/кг через 48 ч после инфицирования.
6. Выделенное рекомбинантное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1, при этом антитело или его антигенсвязывающий фрагмент демонстрируют показатель выживаемости приблизительно 100% у млекопитающего, инфицированного вирусом гриппа, при введении в виде однократной дозы приблизительно 15 мг/кг.
7. Выделенное рекомбинантное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1, при этом антитело или его антигенсвязывающий фрагмент демонстрируют аддитивный защитный эффект у млекопитающего, инфицированного вирусом гриппа, при введении с осельтамивиром через 72 ч после инфицирования.
8. Выделенное рекомбинантное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1, при этом антитело или его антигенсвязывающий фрагмент демонстрируют аддитивный защитный эффект при использовании в комбинации с осельтамивиром при введении антитела или его антигенсвязывающего фрагмента в виде однократной внутривенной дозы, варьирующей от приблизительно 7 до приблизительно 15 мг/кг, и при введении осельтамивира перорально два раза в сутки в течение 5 суток дозой приблизительно 25 мг/кг.
9. Выделенное рекомбинантное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-8, содержащие HCVR, включающий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 18 и 50.
10. Выделенное рекомбинантное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-9, содержащие LCVR, включающий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 26 и 66.
11. Выделенное рекомбинантное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-10, содержащие:
(а)
HCDR1, включающий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 20;
HCDR2, включающий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 22;
HCDR3, включающий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 24;
LCDR1, включающий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 28;
LCDR2, включающий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 30; и
LCDR3, включающий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 32; или
(b)
HCDR1, включающий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 52;
HCDR2, включающий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 54;
HCDR3, включающий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 56;
LCDR1, включающий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 68;
LCDR2, включающий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 70; и
LCDR3, включающий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 72.
12. Выделенное рекомбинантное антитело или его антиген связывающий фрагмент по п.11, содержащие: (a) HCDR1 из SEQ ID NO: 20, (b) HCDR2 из SEQ ID NO: 22; (с) HCDR3 из SEQ ID NO: 24; (d) LCDR1 из SEQ ID NO: 28; (e) LCDR2 из SEQ ID NO: 30 и (f) LCDR3 из SEQ ID NO:32.
13. Выделенное рекомбинантное антитело или его антиген связывающий фрагмент по п.11, содержащие: (a) HCDR1 из SEQ ID NO: 52, (b) HCDR2 из SEQ ID NO: 54; (с) HCDR3 из SEQ ID NO: 56; (d) LCDR1 из SEQ ID NO: 68; (e) LCDR2 из SEQ ID NO: 70 и (f) LCDR3 из SEQ ID NO: 72.
14. Выделенное рекомбинантное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-11, содержащие пару аминокислотных последовательностей HCVR/LCVR, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 18/26 и 50/66.
15. Выделенное рекомбинантное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-14, при этом антитело предупреждает прикрепление вируса гриппа к клетке-хозяину и/или вхождение такового в клетку-хозяина.
16. Выделенное рекомбинантное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.14, содержащие HCVR, которая содержит аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 18, и LCVR, которая содержит аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 26.
17. Выделенное рекомбинантное антитело по п.16, которое представляет собой IgG1 антитело или IgG4 антитело.
18. Выделенное рекомбинантное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.14, содержащие HCVR, которая содержит аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 50, и LCVR, которая содержит аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 66.
19. Выделенное рекомбинантное антитело по п.18, которое представляет собой IgG1 антитело или IgG4 антитело.
20. Выделенное рекомбинантное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-19, при этом антитело или его антигенсвязывающий фрагмент является полностью человеческим моноклональным антителом.
21. Выделенное рекомбинантное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-20, при этом антитело или его антигенсвязывающий фрагмент связываются с НА вируса гриппа с константой диссоциации (KD) менее 10-9 М, как измерено биосенсором на основе интерферометра в биослое в режиме реального времени (анализ Octet HTX).
22. Выделенное рекомбинантное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-21, при этом антитело или его антигенсвязывающий фрагмент демонстрируют полупериод диссоциации (t1/2) более 370 мин.
23. Выделенное рекомбинантное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-22, при этом антитело или его антигенсвязывающий фрагмент демонстрируют нейтрализацию вирусов гриппа А группы 1, выбранных из H1N, H5N1, H9N2, H13N6 и H16N3, с IC50 менее 130 нМ.
24. Выделенное рекомбинантное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-23, при этом антитело или его антигенсвязывающий фрагмент демонстрируют опосредованный комплементом лизис инфицированных вирусом гриппа клеток с EC50 менее 66 нМ.
25. Выделенное рекомбинантное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-24, при этом антитело или его антигенсвязывающий фрагмент обеспечивают защиту от гриппа, как измерено с помощью повышения выживаемости на животной модели инфекции вируса после введения выделенного рекомбинантного антитела или его антигенсвязывающего фрагмента либо до, либо после заражения вирусом по сравнению с животной моделью без указанного введения.
26. Фармацевтическая композиция, содержащая выделенное рекомбинантное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с НА вируса гриппа, по любому из пп.1-25 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
27. Фармацевтическая композиция по п.26, содержащая одно или несколько антител, имеющих пару аминокислотных последовательностей HCVR/LCVR, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 18/26 и 50/66.
28. Фармацевтическая композиция, содержащая: (а) первое выделенное рекомбинантное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-25, которые связываются с НА вируса гриппа по первому эпитопу; (b) второе антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые связываются с НА вируса гриппа по второму эпитопу, и (с) фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
29. Выделенная полинуклеотидная молекула, содержащая полинуклеотидную последовательность, которая кодирует HCVR выделенного рекомбинантного антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп.1-25.
30. Выделенная полинуклеотидная молекула, содержащая полинуклеотидную последовательность, которая кодирует LCVR выделенного рекомбинантного антитела или его антигенсвязывающего фрагмент по любому из пп.1-25.
31. Вектор экспрессии, содержащий полинуклеотидную последовательность по п.29 или 30.
32. Клетка, продуцирующая антитело, содержащая вектор экспрессии по п.31.
33. Способ предупреждения, лечения или облегчения по меньшей мере одного симптома инфекции вируса гриппа, при этом способ предусматривает введение выделенного рекомбинантного антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп.1-25 или фармацевтической композиции по любому из пп.26-28 субъекту при необходимости этого.
34. Способ по п.33, при котором по меньшей мере один симптом выбран из группы, состоящей из лихорадки, кашля, болей в теле, ринореи, затруднения дыхания, пневмонии или бронхита.
35. Способ по п.33, при котором фармацевтическую композицию вводят профилактически субъекту при необходимости этого.
36. Способ по п.35, при котором фармацевтическую композицию вводят профилактически субъекту, выбранному из группы, состоящей из индивидуума с ослабленным иммунитетом, пожилого человека (возрастом старше 65 лет), медработника и человека, имеющего нарушения в анамнезе или основное состояние заболевания, например заболевания сердца и сахарный диабет.
37. Способ по любому из пп.33-36, при котором фармацевтическую композицию вводят в комбинации со вторым терапевтическим средством, выбранным из группы, состоящей из противовирусного лекарственного средства, противовоспалительного лекарственного средства, антитела против НА вируса гриппа, вакцины против гриппа и пищевой добавки.
38. Способ по п.37, при котором второе терапевтическое средство представляет собой противовоспалительное лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из кортикостероида и нестероидного противовоспалительного лекарственного средства.
39. Способ по п.37, при котором второе терапевтическое средство вводят путем введения, отличающимся от пути введения выделенного рекомбинантного антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп.1-25 или фармацевтической композиции по любому из пп.26-28.
40. Способ по п.39, при котором второе терапевтическое средство вводят перорально.
41. Способ по п.37, при котором противовирусным лекарственным средством является осельтамивир.
42. Способ по п.41, при котором осельтамивир вводят одновременно с введением антитела.
43. Способ по любому из пп.33-42, при котором фармацевтическую композицию вводят подкожно, внутривенно, внутрикожно, внутримышечно, интраназально или перорально.
44. Способ по любому из пп.33-42, при котором субъект имеет инфекцию гриппа.
45. Способ по п.37, где вторым терапевтическим средством является пищевая добавка, которая представляет собой антиоксидант.
46. Способ по любому из пп.33-36, где фармацевтическую композицию вводят в комбинации с паллиативной терапией для лечения инфекции гриппа.