Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 036932

   Библиографические данные
(11)036932    (13) B1
(21)201891622

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2021.01.18
Текущий бюллетень: 2021-01  
Все публикации: 036932  
Реестр евразийского патента: 036932  

(22)2016.12.19
(51) C07F 9/6561 (2006.01)
A61P 35/00 (2006.01)
A61K 31/661 (2006.01)
A61K 31/519 (2006.01)
C07D 495/04(2006.01)
(43)A1 2019.01.31 Бюллетень № 01  тит.лист, описание 
(45)B1 2021.01.18 Бюллетень № 01  тит.лист, описание 
(31)16/50411
(32)2016.01.19
(33)FR
(86)EP2016/081688
(87)2017/125224 2017.07.27
(71)ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ (FR); ВЕРНАЛИС (Р&Д) ЛИМИТЕД (GB)
(72)Пацаль Аттила, Славик Зольтан, Кочи Андраш (HU), Шанрион Майя, Мараньо Ана Летисия, Женест Оливье, Демарле Дидье (FR), Балинт Балаж, Шипош Сабольч (HU)
(73)ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ (FR); ВЕРНАЛИС (Р&Д) ЛИМИТЕД (GB)
(74)Веселицкая И.А., Веселицкий М.Б., Кузенкова Н.В., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В., Соколов Р.А., Кузнецова Т.В. (RU)
(54)ПРОИЗВОДНЫЕ АММОНИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ
   Формула 
(57) 1. Соединения формулы (I)
Zoom in
где
Y представляет собой -NH- группу или атом кислорода,
R1 представляет собой линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу или атом галогена,
R2 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу или линейную или разветвленную (С1-C6)алкоксигруппу,
R3 представляет собой атом водорода или атом галогена,
R4 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-C6)алкильную группу,
R5 представляет собой атом водорода,
R6 представляет собой
Zoom in
Zoom in
R7 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-C6)алкильную группу,
R8 представляет собой -О-Р(О)(О-)(О-) группу, -O-P(O)(O-)(OR10) группу, -O-P(O)(OR10)(OR10') группу, -O-SO2-O- группу, -O-SO2-OR10 группу, -Cy2, -O-C(O)-R9 группу, -O-C(O)-OR9 группу или -O-C(O)-NR9R9' группу;
R9 и R9' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-C6)алкильную группу или линейную или разветвленную амино(С1-C6)алкильную группу,
R10 и R10' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-C6)алкильную группу или арилалкил(C1-C6) группу,
Cy2 представляет собой циклоалкильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу,
где определенный выше аммоний может существовать в цвиттерионной форме или иметь одновалентный анионный противоион,
при этом подразумевается, что
"арил" означает фенильную или нафтильную группу,
"гетероарил" означает любую моно- или бициклическую группу, состоящую из 5-10 кольцевых членов, имеющую по меньшей мере один ароматический фрагмент и содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота,
"циклоалкил" означает любую моно- или бициклическую неароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 10 кольцевых членов,
"гетероциклоалкил" означает любую моно- или бициклическую неароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 10 кольцевых членов и от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, которые могут включать в себя конденсированные, мостиковые или спирокольцевые системы,
при этом арильные, гетероарильные, циклоалкильные и гетероциклоалкильные группы и алкильные алкоксигруппы могут быть необязательно замещены 1-4 группами, выбранными из линейного или разветвленного (С1-C6)алкила, линейной или разветвленной (С2-C6)алкенильной группы, линейной или разветвленной (С2-C6)алкинильной группы, линейного или разветвленного (С1-C6)алкокси, (С1-C6)алкил-S-, гидрокси, оксо или N-оксида, нитро, циано, -C(O)-OR', -O-C(O)-R', -C(O)-NR'R", -NR'R", -(C=NR')-OR", линейного или разветвленного (C1-C6)полигалогеналкила, трифторметокси или галогена, где R' и R" независимо друг от друга представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-C6)алкильную группу, и один или несколько атомов углерода предшествующих возможных заместителей могут быть дейтерированы,
их энантиомеры, диастереоизомеры и атропоизомеры и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
2. Соединение формулы (I) по п.1, где Y представляет собой атом кислорода.
3. Соединение формулы (I) по п.1, где по меньшей мере одна из групп, выбранная из R2, R3 и R4, не представляет собой атом водорода.
4. Соединение формулы (I) по п.1, где R3 и R4 представляют собой атом водорода.
5. Соединение формулы (I) по п.1, где заместители пары R1, R4 идентичны и заместители пары R2, R3 идентичны.
6. Соединение формулы (I) по п.1, где R6 представляет собой группу
Zoom in,
где R7 и R8 являются такими, как определено в п.1.
7. Соединение формулы (I) по п.1, где R6 представляет собой группу
Zoom in
где R7 и R8 являются такими, как описано в п.1.
8. Соединение формулы (I) по п.1, где R7 представляет собой метильную группу или атом водорода.
9. Соединение формулы (I) по п.1, где R8 представляет собой -O-P(O)(O-)(OR10) группу, в которой R10 представляет собой атом водорода, бензильную группу или метильную группу.
10. Соединение формулы (I) по п.1, где R8 представляет собой 5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ильную группу; -О-С(О)-СН3 группу; -О-С(О)-трет-Bu группу; -O-C(O)-CH2-NH2 группу; -O-C(O)-CH[CH(CH3)2]-NH2 группу; -О-С(О)-О-СН2СН3 группу или -O-C(O)-N(CH2CH3)2 группу.
11. Соединение по п.1, которое представляет собой
{4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)это­кси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил гидрофосфат;
бензил{4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фе­нил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-метилпи­перазин-1-ий-1-ил}метил фосфат;
{4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)это­кси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил метил фосфат;
{4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)это­кси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-этилфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил гидрофосфат;
{4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фе­нил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил гидрофосфат;
бензил {4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]мето­кси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-метилпипера­зин-1-ий-1-ил}метил фосфат;
{4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фе­нил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил метил фосфат;
N-[(5Sa)-5-{3-хлор-4-[2-(4-{[(гидроксифосфинато)окси]метил}-4-метилпиперазин-4-ий-1-ил)эток­си]-2-метилфенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин;
{4-[2-(4-{4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2,6-дихлор-3,5-диметилфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил гидрофосфат;
{4-[2-(4-{4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-3,5-диметилфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил гидрофосфат;
{[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)это­кси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил](диметил)аммонио}­метил гидрофосфат;
1-{4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)это­кси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}этил гидрофосфат;
1-{4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фе­нил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}этил гидрофосфат;
{1-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)это­кси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-4-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил гидрофосфат;
{1-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фе­нил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-4-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил гидрофосфат;
{4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)это­кси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил сульфат;
1-[(ацетилокси)метил]-4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий;
4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)это­кси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-{[(этоксикарбо­нил)окси]метил}-1-метилпиперазин-1-ий;
4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)это­кси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-{[(диэтилкарба­моил)окси]метил}-1-метилпиперазин-1-ий;
4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)это­кси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-[(глицилокси)метил]-1-метилпиперазин-1-ий;
4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)это­кси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-{1-[(диэтилкарбамо­ил)окси]этил}-1-метилпиперазин-1-ий;
4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)это­кси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-метил-1-[(5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил]пиперазин-1-ий;
4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)это­кси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-метил-1-[(L-валило­кси)метил]пиперазин-1-ий;
4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)это­кси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-{[(2,2-диметилпро­паноил)окси]метил}-1-метилпиперазин-1-ий;
1-[(ацетилокси)метил]-4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пири­мидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий;
4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фе­нил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-{[(этоксикарбонил)ок­си]метил}-1-метилпиперазин-1-ий;
4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фе­нил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-{[(диэтилкарбамо­ил)окси]метил}-1-метилпиперазин-1-ий;
4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фе­нил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-[(глицилокси)метил]-1-метилпиперазин-1-ий;
4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фе­нил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-{1-[(диэтилкарбамо­ил)окси]этил}-1-метилпиперазин-1-ий;
4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фе­нил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-метил-1-[(5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил]пиперазин-1-ий;
4-[2-(3-бром-4-{(5 Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фе­нил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-метил-1-[(L-валил­окси)метил]пиперазин-1-ий;
4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фе­нил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-{[(2,2-диметилпро­паноил)окси]метил}-1-метилпиперазин-1-ий.
12. Соединение по п.1, которое представляет собой {4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил гидрофосфат.
13. Соединение по п.1, которое представляет собой {4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил гидрофосфат.
14. Соединение по п. 1, которое представляет собой {[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил](диметил)аммонио}метил гидрофосфат.
15. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что в качестве исходного вещества используют соединение формулы (II)
Zoom in
где R1, R2, R3, R4, R5 и Y являются такими, как определено для формулы (I) в п.1, и R6' представляет собой -N(CH3)2 группу или 4-метилпиперазинильную группу,
которое подвергают реакции, защищающей функцию карбоновой кислоты,
с получением соединения формулы (III)
Zoom in
где R1, R2, R3, R4, R6' и Y являются такими, как определено выше, и Т представляет собой защитную группу для функции карбоновой кислоты,
которое подвергают взаимодействию с соединением формулы (IV)
Zoom in
где R7 и R8 являются такими, как определено для формулы (I) в п.1,
с получением соединения формулы (V)
Zoom in
где R1, R2, R3, R4, Т и Y являются такими, как определено выше, и R6 является таким, как определено выше для формулы (I) в п.1,
которое затем подвергают реакции снятия защиты с функции карбоновой кислоты, с получением соединения формулы (I).
16. Способ по п.15, где Т представляет собой параметоксибензильную группу, и где полученное соединение формулы (I) очищают методикой разделения, которое при необходимости или превращают в его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, или необязательно разделяют на его изомеры методикой разделения.
17. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибитора Mcl-2, содержащая соединение формулы (I) по любому из пп.1-14 или его аддитивную соль с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
18. Фармацевтическая композиция по п.17 в качестве проапоптотических агентов.
19. Фармацевтическая композиция по п.18 для лечения рака и заболеваний аутоиммунной и иммунной системы.
20. Фармацевтическая композиция по п.19 для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака толстой кишки, пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, острых миелоидных лейкозов, лимфом, меланом, злокачественных гемопатий, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легкого.
21. Применение фармацевтической композиции по п.17 в производстве лекарственных препаратов в качестве проапоптотических агентов.
22. Применение фармацевтической композиции по п.17 в производстве лекарственных препаратов для лечения рака и заболеваний аутоиммунной и иммунной системы.
23. Применение фармацевтической композиции по п.17 в производстве лекарственных препаратов для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака толстой кишки, пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, острых миелоидных лейкозов, лимфом, меланом, злокачественных гемопатий, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легкого.
24. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-14 или его аддитивной соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака толстой кишки, пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, острых миелоидных лейкозов, лимфом, меланом, злокачественных гемопатий, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легкого.
25. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-14 или его аддитивной соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием в производстве лекарственных препаратов для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака толстой кишки, пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, острых миелоидных лейкозов, лимфом, меланом, злокачественных гемопатий, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легкого.
26. Фармацевтическая комбинация соединения формулы (I) по любому из пп.1-14, обладающего активностью ингибитора Mcl-2, с противораковым агентом, выбранным из генотоксических агентов, митотических ядов, антиметаболитов, ингибиторов протеасом, ингибиторов киназ и антител.
27. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибитора Mcl-2, содержащая комбинацию по п.26 в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
28. Комбинация по п.26 для лечения рака.
29. Применение комбинации по п.26 в производстве лекарственных препаратов для лечения рака.
30. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-14 для лечения рака, требующего радиотерапии.