Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 036892

   Библиографические данные
(11)036892    (13) B1
(21)201800388

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: A     


Документ опубликован 2021.01.12
Текущий бюллетень: 2021-01  
Все публикации: 036892  
Реестр евразийского патента: 036892  

(22)2017.08.23
(51) A61K 31/7064 (2006.01)
A61K 31/7076 (2006.01)
C07H 19/10 (2006.01)
C07H 19/20(2006.01)
(43)A1 2019.02.28 Бюллетень № 02  тит.лист, описание 
(45)B1 2021.01.12 Бюллетень № 01  тит.лист, описание 
(31)15/287,805
(32)2016.10.07
(33)US
(86)US2017/048103
(87)2018/067241 2018.04.12
(71)ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ "ВИРИОМ" (ООО "ВИРИОМ") (RU)
(72)Иващенко Александр Васильевич (US), Митькин Олег Дмитриевич, Иващенко Андрей Александрович (RU), Савчук Николай Филиппович, Иващенко Алёна Александровна (US)
(73)ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ "ВИРИОМ" (ООО "ВИРИОМ") (RU)
(74)Шмакова Е.А. (RU)
(54)МАКРОГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ НУКЛЕОЗИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И ИХ АНАЛОГИ, ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ
   Формула 
(57) 1. Макрогетероциклическое нуклеозидное производное общей формулы 1 или общей формулы 2, их стереоизомер и фармацевтически приемлемая соль
Zoom in
где
Ar представляет собой фенил;
R1 и R2 необязательно являются одинаковыми заместителями, выбранными из Н, F, СН3;
R3 представляет собой СН3;
X представляет собой кислород или этандиил-1,1 (С=СН2);
Y представляет собой CH(R4)(CH2)k;
R4 представляет собой Н или СН3;
k имеет значение от нуля до шести;
Q представляет собой радикал, выбранный из Q1-Q3
Zoom in
где R5 является заместителем, выбранным из Н, CF3;
стрелка (®) обозначает место присоединения Q1-Q3.
2. Макрогетероциклическое нуклеозидное производное по п.1, которое выбирается из группы, включающей (2R,3aS,6S,9S,13aR)-2-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-6,9-диметил-11-оксо-11-феноксигексагидро-1,4,7,12-тетраокса-10-аза-11-фосфа-циклопентациклододецен-5,8-дион (1(1/2)), (2R,3aS,6S,9S,11S,13aR)-2-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-6,9-диметил-11-оксо-11-феноксигексагидро-1,4,7,12-тетраокса-10-аза-11-фосфа-циклопентациклододецен-5,8-дион (1(1)), (2R,3aS,6S,9S,11R,13aR)-2-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-6,9-диметил-11-оксо-11-феноксигексагидро-1,4,7,12-тетраокса-10-аза-11-фосфа-циклопентациклододецен-5,8-дион(1(2)), (2R,3R,3aR,6S,9S,13aR)-2-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-3-фтор-3,6,9-триметил-11-оксо-11-феноксигексагидро-1,4,7,12-тетраокса-10-аза-11-фосфа-циклопентациклододецен-5,8-дион (1(3/4)), (2R,3R,3aR,6S,9S,11S,13aR)-2-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-3-фтор-3,6,9-триметил-11-оксо-11-феноксигексагидро-1,4,7,12-тетраокса-10-аза-11-фосфа-циклопентациклододецен-5,8-дион (1(3)), (2R,3R,3aR,6S,9S,11R,13aR)-2-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-3-фтор-3,6,9-триметил-11-оксо-11-феноксигексагидро-1,4,7,12-тетраокса-10-аза-11-фосфа-циклопентациклододецен-5,8-дион (1(4)), (2R,3R,3aR,10S,14aR)-2-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-3-фтор-3,10-диметил-12-оксо-12-феноксиоктагидро-1,4,8,13-тетраокса-11-аза-12-фосфа-циклопентациклотридецен-5,9-дион (1(5/6)), (2R,3R,3aR,10S,12S,14aR)-2-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-3 -фтор-3,10-диметил-12-оксо-12-феноксиоктагидро-1,4,8,13-тетраокса-11-аза-12-фосфа-циклопентациклотридецен-5,9-дион (1(5)), (2R,3R,3aR,10S,12R,14aR)-2-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-3-фтор-3,10-диметил-12-оксо-12-феноксиоктагидро-1,4,8,13-тетраокса-11-аза-12-фосфа-циклопентациклотридецен-5,9-дион (1(6)), (2S,3aS,11S,15aR)-2-(2-амино-6-оксо-1,6-дигидропурин-9-ил)-11-метил-1-метилен-13-оксо-13-феноксидекагидро-4,9,14-триокса-12-аза-13-фосфа-циклопентациклотетрадецен-5,10-дион (1(7/8)), (2S,3aS,11S,13S,15aR)-2-(2-амино-6-оксо-1,6-дигидропурин-9-ил)-11-метил-1-метилен-13-оксо-13-феноксидекагидро-4,9,14-триокса-12-аза-13-фосфа-циклопентациклотетрадецен-5,10-дион (1(7)), (2S,3S,3aS,11S,13R,15aR)-2-(6-аминопурин-9-ил)-3,11-диметил-1-метилен-13-оксо-13-феноксидекагидро-4,9,14-триокса-12-аза-13-фосфа-циклопентациклотетрадецен-5,10-дион (1(8)), (2R,3aS,11S,15aR)-2-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-11-метил-13-оксо-13-феноксиоктагидро-1,4,9,14-тетраокса-12-аза-13-фосфа-циклопентациклотетрадецен-5,10-дион (1(9/10)), (2R,3aS,11S,13S,15aR)-2-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-11-метил-13-оксо-13-феноксиоктагидро-1,4,9,14-тетраокса-12-аза-13-фосфа-циклопентациклотетрадецен-5,10-дион (1(9)), (2S,3aR,11S,13R,15aS)-11-метил-2-(5-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-13-оксо-13-феноксиоктагидро-1,4,9,14-тетраокса-12-аза-13-фосфа-циклопентациклотетрадецен-5,10-дион (1(10)), (2R,3aS,11S,15aR)-2-(2,4-диоксо-5-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-l-ил)-11-метил-13-оксо-13-феноксиоктагидро-1,4,9,14-тетраокса-12-аза-13-фосфа-циклопентациклотетрадецен-5,10-дион (1(11/12)), (2R,3aS,11S,13S,15aR)-2-(2,4-диоксо-5-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-11-метил-13-оксо-13-феноксиоктагидро-1,4,9,14-тетраокса-12-аза-13-фосфа-циклопентациклотетрадецен-5,10-дион (1(11)), (2S,3R,3aS,11S,13R,15aS)-3-фтор-11-метил-2-(5-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-13-оксо-13-феноксиоктагидро-1,4,9,14-тетраокса-12-аза-13-фосфа-циклопентациклотетрадецен-5,10-дион (1(12)), (2R,3R,3aR,11S,5aR)-2-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-3-фтор-3,11-диметил-13-оксо-13-феноксиоктагидро-1,4,9,14-тетраокса-12-аза-13-фосфа-циклопентациклотетрадецен-5,10-дион (1(13/14)), 2R,3R,3aR,11S,13S, 15aR)-2-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-3-фтор-3,11-диметил-13-оксо-13-феноксиокта­гидро-1,4,9,14-тетраокса-12-аза-13-фосфа-циклопентациклотетрадецен-5,10-дион (1(13)), (2R,3R,3aR,­11S,13R,15aR)-2-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-3-фтор-3,11-диметил-13-оксо-13-фенок­сиоктагидро-1,4,9,14-тетраокса-12-аза-13-фосфа-циклопентациклотетрадецен-5,10-дион (1(14)), (2R,3aR,11S,15aR)-2-(4-амино-2-оксо-2H-пиримидин-1-ил)-3,3-дифтор-11-метил-13-оксо-13-фенокси-октагидро-1,4,9,14-тетраокса-12-аза-13-фосфа-циклопентациклотетрадецен-5,10-дион (1(15/16)), (2R,3aR,11S,13S,15aR)-2-(4-амино-2-оксо-2Н-пиримидин-1-ил)-3,3-дифтор-11-метил-13-оксо-13-феноксиоктагидро-1,4,9,14-тетраокса-12-аза-13-фосфа-циклопентациклотетрадецен-5,10-дион (1(15)), (2R,3aR,11S,13R,15aR)-2-(4-амино-2-оксо-2Н-пиримидин-1-ил)-3,3-дифтор-11-метил-13-оксо-13-феноксиоктагидро-1,4,9,14-тетраокса-12-аза-13-фосфа-циклопентациклотетрадецен-5,10-дион (1(16)), (2R,3R,3aR,12S, 6aR)-2-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-3-фтор-3,12-диметил-14-оксо-14-феноксидекагидро-1,4,10,15-тетраокса-13-аза-14-фосфа-циклопентациклопентадецен-5,11-дион (1(17/18)), (2R,3R,3aR,12S,14S,16aR)-2-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-3-фтор-3,12-диметил-14-оксо-14-феноксидекагидро-1,4,10,15-тетраокса-13-аза-14-фосфа-циклопентациклопента­децен-5,11-дион (1(17)), (2R,3R,3aR,12S,14R,16aR)-2-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-3-фтор-3,12-диметил-14-оксо-14-феноксидекагидро-1,4,10,15-тетраокса-13-аза-14-фосфа-циклопента­циклопентадецен-5,11-дион (1(18)), (2R,3R,3aR,13S,15S,17aR)-2-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-3-фтор-3,13-диметил-15-оксо-15-феноксидекагидро-1,4,11,16-тетраокса-14-аза-15-фосфа-цикло­пентациклогексадецен-5,12-дион (1(19/20)), (2R,3R,3aR,13S,15S,17aR)-2-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-3-фтор-3,13-диметил-15-оксо-15-феноксидекагидро-1,4,11,16-тетраокса-14-аза-15-фосфа-циклопентациклогексадецен-5,12-дион (1(19)), (2R,3R,3aR,13S,15R,17aR)-2-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-3-фтор-3,13 -диметил-15-оксо-15-феноксидекагидро-1,4,11,16-тетраокса-14-аза-15-фосфа-циклопентациклогексадецен-5,12-дион (1(20)), (2R,3R,3aR,14S,16S,18aR)-2-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-3-фтор-3,14-диметил-16-оксо-16-феноксидодекагидро-1,4,12,17-тетраокса-15-аза-16-фосфа-циклопентациклогептадецен-5,13-дион (1(21/22)), (2R,3R,3aR,14S,16S,18aR)-2-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-3-фтор-3,14-диметил-16-оксо-16-феноксидодекагидро-1,4,12,17-тетраокса-15-аза-16-фосфа-циклопентациклогептадецен-5,13-дион (1(21)), (2R,3R,3aR,14S,16R,­18aR)-2-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-3-фтор-3,14-диметил-16-оксо-16-фенокси-додекагидро-1,4,12,17-тетраокса-15-аза-16-фосфа-циклопентациклогептадецен-5,13-дион (1(22)), (2R,3R,3aR,15S,17S,19aR)-2-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-3-фтор-3,15-диметил-17-оксо-17-феноксидодекагидро-1,4,13,18-тетраокса-16-аза-17-фосфа-циклопентациклооктадецен-5,14-дион (1(23/24)), (2R,3R,3aR,15S,17S,19aR)-2-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-3-фтор-3,15-диметил-17-оксо-17-феноксидодекагидро-1,4,13,18-тетраокса-16-аза-17-фосфа-циклопентацикло­октадецен-5,14-дион (1(23)), (2R,3R,3aR,15S,17R,19aR)-2-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-3-фтор-3,15-диметил-17-оксо-17-феноксидодекагидро-1,4,13,18-тетраокса-16-аза-17-фосфа-циклопента­циклооктадецен-5,14-дион (1(24)), (2R,3R,3aR,12S,15S,17S,19aR)-2-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-3-фтор-3,12,15-триметил-17-оксо-17-феноксидекагидро-1,4,9,13,18-пентаокса-16-аза-17-фосфа-циклопентациклооктадецен-5,10,14-трион (1(25/26)), (2R,3R,3aR,12S,15S,17S,19aR)-2-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-3-фтор-3,12,15-триметил-17-оксо-17-феноксидекагидро-1,4,9,13,18-пентаокса-16-аза-17-фосфа-циклопентациклооктадецен-5,10,14-трион (1(25)), (2R,3R,3aR,15S, 17R,19aR)-2-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-3-фтор-3,15-диметил-17-оксо-17-фенокси-декагидро-1,4,8,13,18-пентаокса-16-аза-17-фосфа-циклопентациклооктадецен-5,9,14-трион (1(26)), (2R,3R,3aR,9S,11S,13aR,15R,16R,16aR,22S,24S,26aR)-2,15-бис-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)-3,16-дифтор-3,9,16,22-тетраметил-11,24-дифеноксидодекагидро-2Н,13Н-дифторо[3,2-j:3',2'-v]­[1,6,9,13,18,21,3,15,2,14]гексаоксадиазадифосфациклотетракозин-5,8,18,21(6Н,9Н,19Н,22Н)тетрон 11,24-диоксид (1(27)), (2R,3R,3aR,11S,13S,15aR,17R,18R,18aR,26S,28S,30aR)-2,17-бис-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)-3,18-дифтор-3,11,18,26-тетраметил-13,28-дифеноксигексадекагидро-2Н, 15Н-дифторо[3,2-1:3',2'-z][1,6,11,15,20,25,3,17,2,16]гексаоксадиазадифосфациклооктакозин-5,10,20,25­(6Н,11Н,21Н,26Н)тетрон 13,28-диоксид (1(28)), или их стереоизомер и фармацевтически приемлемая соль.
3. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемую среду для лечения вирусных инфекций и/или опухолевых заболеваний у млекопитающих.
4. Фармацевтическая композиция по п.3 для лечения вируса гепатита С.
5. Фармацевтическая композиция по п.4 для лечения вируса гепатита С, которая дополнительно содержит эффективное количество ингибитора NS5A.
6. Фармацевтическая композиция по п.5 для лечения вируса гепатита С, где ингибитор NS5A представляет собой AV-4056, AV-4058 или AV-4067
Zoom in
7. Фармацевтическая композиция по п.3 для лечения вируса гепатита В.
8. Фармацевтическая композиция по п.3 для лечения вируса иммунодефицита человека.
9. Способ получения макрогетероциклического нуклеозидного производного общей формулы 1 и общей формулы 2 по п.1, в котором осуществляют циклизацию кислоты общей формулы 3
Zoom in
где Ar, R1, R2, R3, X, Y и Q определены в п.1.