Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 036584

   Библиографические данные
(11)036584    (13) B1
(21)201891479

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2020.11.26
Текущий бюллетень: 2020-11  
Все публикации: 036584  
Реестр евразийского патента: 036584  

(22)2014.05.01
(51) C12N 15/113(2010.01)
(43)A1 2018.11.30 Бюллетень № 11  тит.лист, описание 
(45)B1 2020.11.26 Бюллетень № 11  тит.лист, описание  последовательности 
(31)61/818,442; 61/823,826; 61/843,887; 61/871,673; 61/880,790; 61/976,991; 61/986,867
(32)2013.05.01; 2013.05.15; 2013.07.08; 2013.08.29; 2013.09.20; 2014.04.08; 2014.04.30
(33)US; US; US; US; US; US; US
(62)201592093; 2014.05.01
(71)ИОНИС ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US)
(72)Пракаш Тхажа П., Сет Пунит П., Свейз Эрик Е. (US)
(73)ИОНИС ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US)
(74)Глухарёва А.О., Карпенко О.Ю., Лыу Т.Н., Угрюмов В.М., Дементьев В.Н., Строкова О.В., Христофоров А.А., Гизатуллина Е.М. (RU)
(54)КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ МОДУЛИРОВАНИЯ ЭКСПРЕССИИ HBV И TTR
   Формула 
(57) 1. Соединение, способное ингибировать экспрессию транстиретина, содержащее модифицированный олигонуклеотид и конъюгирующую группу, при этом модифицированный олигонуклеотид состоит из 12-30 связанных нуклеозидов и содержит последовательность азотистых оснований, включающую часть по меньшей мере из 8 смежных азотистых оснований, комплементарную равной по длине части SEQ ID NO: 2, при этом последовательность азотистых оснований модифицированного олигонуклеотида по меньшей мере на 80% комплементарна SEQ ID NO: 2, и при этом конъюгирующая группа содержит
Zoom in
2. Соединение по п.1, у которого модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный сахар.
3. Соединение по п.2, у которого по меньшей мере один модифицированный сахар представляет собой бициклический сахар.
4. Соединение по любому из пп.2, 3, у которого по меньшей мере один модифицированный сахар содержит 2'-O-метоксиэтил, стерически затрудненный этил, 3'-фтор-HNA или 4'-(CH2)n-O-2' мостик, где n равно 1 или 2.
5. Соединение по п.2, у которого по меньшей мере один модифицированный сахар представляет собой 2'-O-метоксиэтил.
6. Соединение по любому из пп.1-5, у которого по меньшей мере один нуклеозид содержит модифицированное азотистое основание.
7. Соединение по п.6, у которого модифицированное азотистое основание представляет собой 5-метилцитозин.
8. Соединение по любому из пп.1-7, у которого конъюгирующая группа связана с модифицированным олигонуклеотидом на 5'-конце модифицированного олигонуклеотида.
9. Соединение по любому из пп.1-7, у которого конъюгирующая группа связана с модифицированным олигонуклеотидом на 3'-конце модифицированного олигонуклеотида.
10. Соединение по любому из пп.1-9, у которого конъюгирующая группа содержит:
(a)
Zoom in
где расщепляемый фрагмент (CM) означает связь или группу, которая может быть расщеплена при физиологических условиях; и/или
(b)
Zoom in
11. Соединение по любому из пп.1-9, у которого каждая межнуклеозидная связь модифицированного олигонуклеотида выбрана из фосфодиэфирной межнуклеозидной связи и тиофосфатной межнуклеозидной связи.
12. Соединение по п.11, у которого модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере две фосфодиэфирные межнуклеозидные связи, необязательно, где модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 5 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.
13. Соединение по п.11 или 12, у которого модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере две тиофосфатные межнуклеозидные связи.
14. Соединение по любому из пп.11-13, у которого модифицированный олигонуклеотид содержит менее 14 тиофосфатных связей, необязательно, где модифицированный олигонуклеотид содержит менее 13 тиофосфатных связей.
15. Соединение по любому из пп.1-14, у которого модифицированный олигонуклеотид является одноцепочечным.
16. Соединение по любому из пп.1-14, у которого модифицированный олигонуклеотид является двухцепочечным.
17. Соединение по любому из пп.1-16, у которого модифицированный олигонуклеотид содержит
сегмент гэп, состоящий из связанных дезоксинуклеозидов;
сегмент 5'-крыла, состоящий из связанных нуклеозидов; и
сегмент 3'-крыла, состоящий из связанных нуклеозидов;
при этом сегмент гэп расположен между сегментом 5'-крыла и сегментом 3'-крыла; и каждый нуклеозид каждого сегмента крыла содержит модифицированный сахар.
18. Соединение по п.17, у которого каждая межнуклеозидная связь в сегменте гэп модифицированного олигонуклеотида представляет собой тиофосфатную связь.
19. Соединение по п.18, у которого модифицированный олигонуклеотид дополнительно содержит по меньшей мере одну тиофосфатную межнуклеозидную связь в каждом сегменте крыла.
20. Соединение по любому из пп.1-19, у которого последовательность азотистых оснований модифицированного олигонуклеотида по меньшей мере на 90% комплементарна SEQ ID NO: 2.
21. Соединение по любому из пп.1-19, у которого последовательность азотистых оснований модифицированного олигонуклеотида по меньшей мере на 95% комплементарна SEQ ID NO: 2.
22. Соединение по любому из пп.1-19, у которого последовательность азотистых оснований модифицированного олигонуклеотида на 100% комплементарна SEQ ID NO: 2.
23. Соединение по любому из пп.1-22, у которого модифицированный олигонуклеотид содержит последовательность азотистых оснований любой из SEQ ID NO: 12-19.
24. Соединение по любому из пп.1-22, у которого модифицированный олигонуклеотид состоит из связанных нуклеозидов, состоящих из последовательности азотистых оснований любой из SEQ ID NO: 12-19.
25. Соединение по п.1, у которого модифицированный олигонуклеотид состоит из 20 связанных нуклеозидов, имеющих последовательность азотистых оснований, состоящую из SEQ ID NO: 12, и при этом модифицированный олигонуклеотид содержит
сегмент гэп, состоящий из десяти связанных дезоксинуклеозидов;
сегмент 5'-крыла, состоящий из пяти связанных нуклеозидов; и
сегмент 3'-крыла, состоящий из пяти связанных нуклеозидов;
при этом сегмент гэп расположен между сегментом 5'-крыла и сегментом 3'-крыла; и каждый нуклеозид каждого сегмента крыла содержит 2'-O-метоксиэтил-сахар, и при этом каждый цитозиновый остаток представляет собой 5-метилцитозин.
26. Соединение по п.1, у которого модифицированный олигонуклеотид состоит из 20 связанных нуклеозидов, имеющих последовательность азотистых оснований, состоящую из любой из SEQ ID NO: 13-19, и при этом модифицированный олигонуклеотид содержит
сегмент гэп, состоящий из 10 связанных дезоксинуклеозидов;
сегмент 5'-крыла, состоящий из 5 связанных нуклеозидов; и
сегмент 3'-крыла, состоящий из 5 связанных нуклеозидов;
при этом сегмент гэп расположен между сегментом 5'-крыла и сегментом 3'-крыла; и каждый нуклеозид каждого сегмента крыла содержит 2'-O-метоксиэтил-сахар, и при этом каждый цитозиновый остаток представляет собой 5-метилцитозин.
27. Соединение по п.25 или 26, у которого конъюгирующая группа содержит:
(a)
Zoom in
где расщепляемый фрагмент (CM) означает связь или группу, которая может быть расщеплена при физиологических условиях; и/или
(b)
Zoom in
28. Соединение по любому из пп.25-27, у которого каждая межнуклеозидная связь в модифицированном нуклеотиде выбрана из фосфодиэфирной межнуклеозидной связи и тиофосфатной межнуклеозидной связи.
29. Соединение по любому из пп.25-28, у которого модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 2 фосфодиэфирные межнуклеозидные связи.
30. Соединение по любому из пп.25-29, у которого модифицированный олигонуклеотид содержит менее 14 тиофосфатных связей, необязательно, где модифицированный олигонуклеотид содержит менее 13 тиофосфатных связей.
31. Соединение по любому из пп.25-30, у которого каждая межнуклеозидная связь в сегменте гэп модифицированного олигонуклеотида представляет собой тиофосфатную связь.
32. Соединение по п.31, у которого модифицированный олигонуклеотид дополнительно содержит по меньшей мере одну тиофосфатную межнуклеозидную связь в каждом сегменте крыла.
33. Соединение по любому из пп.25-27, у которого каждая межнуклеозидная связь модифицированного олигонуклеотида представляет собой тиофосфатную связь.
34. Соединение по любому из пп.25-33, у которого модифицированный олигонуклеотид является одноцепочечным.
35. Соединение по п.1, которое имеет следующую формулу:
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль.
36. Соединение по п.1, которое имеет следующую формулу:
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль.
37. Композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-36 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
38. Применение соединения по любому из пп.1-36 для производства лекарственного средства для лечения транстиретинового амилоидоза.
39. Применение композиции по п.37 для производства лекарственного средства для лечения транс­тиретинового амилоидоза.
40. Применение по любому из пп.38, 39, где транстиретиновый амилоидоз представляет собой старческий системный амилоидоз (SSA), семейную амилоидную полиневропатию (FAP) или семейную амилоидную кардиомиопатию (FAC).