Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 036503

   Библиографические данные
(11)036503    (13) B1
(21)201890124

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2020.11.17
Текущий бюллетень: 2020-11  
Все публикации: 036503  
Реестр евразийского патента: 036503  

(22)2016.06.22
(51) C07D 495/04 (2006.01)
A61K 31/519 (2006.01)
A61P 35/00 (2006.01)
A61P 37/00(2006.01)
(43)A1 2018.05.31 Бюллетень № 05  тит.лист, описание 
(45)B1 2020.11.17 Бюллетень № 11  тит.лист, описание 
(31)1555753
(32)2015.06.23
(33)FR
(86)EP2016/064417
(87)2016/207216 2016.12.29
(71)ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ (FR); ВЕРНАЛИС (Р&Д) ЛИМИТЕД (GB)
(72)Славик Зольтан, Пацаль Аттила, Балинт Балаж, Кочи Андраш (HU), Шанрион Майя, Женест Оливье (FR), Дейвидсон Джеймс Эдуард Пол, Мюррей Джеймс Брук (GB), Шипош Сабольч, Просеньяк Агнеш (HU)
(73)ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ (FR); ВЕРНАЛИС (Р&Д) ЛИМИТЕД (GB)
(74)Веселицкая И.А., Веселицкий М.Б., Кузенкова Н.В., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В., Соколов Р.А., Кузнецова Т.В. (RU)
(54)ГИДРОКСИКИСЛОТНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ
   Формула 
(57) 1. Соединение формулы (I)
Zoom in
где A представляет собой группу
Zoom in
в которой 1 означает место присоединения к атому кислорода и 2 означает место присоединения к фенильному кольцу,
R1 представляет собой линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу или атом галогена,
R2 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу или линейную или разветвленную (C1-C6)алкоксигруппу,
R3 представляет собой -O-алкил(C1-C6)-NR10R10',
R4 представляет собой атом водорода или атом галогена,
R5 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу,
или заместители пары (R1, R5) являются одинаковыми и представляют собой (C1-C6)алкильную группу, и заместители пары (R2, R4) являются одинаковыми и представляют собой атом галогена или атом водорода,
R8 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (C1-C8)алкильную группу, группу -CHRaRb, арильную группу, гетероарильную группу, группу арилалкил(C1-C6) или группу гетероарилалкил(C1-C6),
R9 представляет собой линейную или разветвленную (C2-C6)алкинильную группу, арильную группу или гетероарильную группу,
R10 и R10' независимо друг от друга представляют собой линейную или разветвленную (C1-C6)ал­кильную группу,
или заместители пары (R10, R10') вместе с атомом азота, несущим их, образуют неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, при этом указанный азот может быть замещен группой, представляющей собой атом водорода или линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу,
R11 представляет собой -Cy5-Cy6,
R14 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу или гидрокси(C1-C6)алкильную группу,
Ra представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу,
Rb представляет собой группу -O-C(O)-O-Rc, группу -O-C(O)-NRcRc' или группу -O-P(O)(ORc)2,
Rc и Rc' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (C1-C8)алкильную группу, циклоалкильную группу, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкильную группу, (C1-C6)ал­коксикарбонил(C1-C6)алкильную группу,
или заместители пары (Rc, Rc') вместе с атомом азота, несущим их, образуют неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода и азота, при этом указанный азот может быть замещен группой, представляющей собой линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу,
Cy5 представляет собой гетероарильную группу,
Cy6 представляет собой
Zoom in
или Cy6 представляет собой 5-(гидроксиметил)пиридин-3-ильную группу, 2-(гидроксиметил)пири­мидин-4-ильную группу, 2-(гидроксиметил)пиридин-4-ильную группу, 6-(гидроксиметил)пиридазин-4-ильную группу, 6-(гидроксиметил)пиридазин-2-ильную группу,
R15 представляет собой атом водорода; группу -(CH2)Р-O-CH2-CH(CH2OH)-OH; группу -(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)q-H; группу -(CH2)Р-O-(CH2-CH2-O)q-CH3; метоксиметильную группу; (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метоксигруппу; (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метоксиметильную группу; или группу -Y-(CH2)q-N(CH2-CH2-OH)2,
R16 представляет собой атом водорода; гидроксигруппу; гидроксиметильную группу; (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метоксигруппу; группу -O-P(O)(OH)2; группу -(CH2)Р-O-CH2-CH(CH2OH)-OH; группу -(CH2)Р-O-(CH2-CH2-O)q-H; группу -(CH2)P-O-(CH2-CH2-O)q-CH3; группу -O-CH(CH2-OCH3)2; группу -CH2-O-C(O)-NR22R23; группу -O-(CH2)2-NR21R21'; группу -CH2-NR21R21'; группу (CH2)r-O-X-O-P(O)(OR20)2; или -(CH2)r-Y-(CH2)s-гетероциклоалкильную группу, в которой Y представляет собой связь, r и s означают целые числа, равные 0, и гетероциклоалкильная группа представляет собой альдогексозу формулы
Zoom in
в которой каждый R20 является независимым,
R17 представляет собой атом водорода; гидроксигруппу; гидроксиметильную группу; гидроксиэтильную группу; группу -O-(CH2-CH2-O)q-CH3; группу -O-CH2-CH(CH2OH)-OH; группу -(CH2)P-O-(CH2-CH2-O)q-H; группу -O-P(O)(OH)2; группу -O-P(O)(O-)2; группу -O-CH(CH2-OCH3)2; группу -O-(CH2)2-NR21R21'; группу -CH2-NR21R21'; (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метоксигруппу; D-манноновую кислоту; -(CH2)r-Y-(CH2)s-гетероциклоалкильную группу, в которой Y представляет собой атом кислорода, s означает целое число, равное 0, r означает целое число, равное 1, и гетероциклоалкильная группа представляет собой 1,2-O-этилиден-b-D-маннопиранозу; или -(CH2)r-Y-(CH2)s-гетероциклоалкильную группу, в которой Y представляет собой связь, s означает целое число, равное 0, и гетероциклоалкильная группа представляет собой альдогексозу формулы
Zoom in
где каждый R20 является независимым,
X представляет собой группу -(CH2)s- или группу -C(O)-,
Y представляет собой связь или атом кислорода,
R18 представляет собой атом водорода или (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкильную группу,
R19 представляет собой атом водорода или гидрокси(C1-C6)алкильную группу,
R20 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу,
R21 и R21' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу или гидрокси(C1-C6)алкильную группу,
или заместители пары (R21, R21') вместе с атомом азота, несущим их, образуют ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, при этом полученное в результате кольцо может быть замещено группой, представляющей собой атом водорода или линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу,
R22 представляет собой (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкильную группу, группу -(CH2)pNR24R24' или группу -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20, a R23 представляет собой атом водорода,
или R22 и R23 представляют собой (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкильную группу, или заместители пары (R22, R23) вместе с атомом азота, несущим их, образуют ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-18 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, при этом полученное в результате кольцо может быть замещено группой, представляющей собой атом водорода, линейную или разветвленную (C1-C6)алкиль­ную группу или гетероциклоалкильную группу,
R24 и R24' независимо друг от друга представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу,
или заместители пары (R24, R24') вместе с атомом азота, несущим их, образуют ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, при этом полученное в результате кольцо может быть замещено группой, представляющей собой атом водорода или линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу,
n означает целое число, равное 1,
p означает целое число, равное 0, 1 или 2,
q означает целое число, равное 1, 2, 3 или 4,
r и s независимо означают целые числа, равные 0 или 1,
при условии, что R15, R16 и R17 не могут одновременно представлять собой атомы водорода и, если R1 представляет собой метильную группу, то R15 не может представлять собой метоксиэтокси группу, где
"арил" означает фенильную, нафтильную, бифенильную, инданильную или инденильную группу,
"гетероарил" означает моно- или бициклическую группу, состоящую из 5-10 кольцевых членов, содержащую по меньшей мере один ароматический фрагмент и содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота,
"циклоалкил" означает моно- или бициклическую неароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 10 кольцевых членов,
"гетероциклоалкил" означает моно- или бициклическую неароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 10 кольцевых членов и содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, которая может включать конденсированные, мостиковые или спирокольцевые системы,
причем арильные, гетероарильные, циклоалкильные и гетероциклоалкильные группы, определенные таким образом, и алкильные, алкенильные, алкинильные и алкоксигруппы могут быть замещены 1-5 группами, выбранными из линейного или разветвленного (C1-C6)алкила, который может быть замещен гидроксигруппой, линейного или разветвленного (C2-C6)алкенила, линейного или разветвленного (C2-C6)алкинила, линейного или разветвленного (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкил-S-, гидрокси, оксо, N-оксида, нитро, циано, -C(O)-OR', -O-C(O)-R', -C(O)-NR'R", -NR'R", -(C=NR')-OR", линейного или разветвленного (C1-C6)полигалогеналкила, трифторметокси или галогена, при этом R' и R" независимо друг от друга представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу, и где один или несколько атомов углерода предшествующих возможных заместителей могут быть дейтерированы,
его энантиомеры, диастереоизомеры и атропоизомеры, и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
2. Соединения по п.1, где R14 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, гидроксиметильную группу или гидроксиэтильную группу.
3. Соединение по п.1, где R4 и R5 представляют собой атом водорода.
4. Соединения по п.1, где
Zoom in
где значения R1 R10 и R10' являются такими, как определено в п.1.
5. Соединения по п.1, где
Zoom in
где значения R10 и R10' являются такими, как определено в п.1.
6. Соединения по п.1, где R8 представляет собой атом водорода, группу -CHRaRb, линейную или разветвленную (C1-C8)алкильную группу или группу гетероарилалкил(C1-C6).
7. Соединения по п.1, где Cy5 представляет собой пиримидинильную группу, пиразолильную группу, триазолильную группу, пиразинильную группу или пиридинильную группу.
8. Соединения по п.1, где Cy6 представляет собой
Zoom in
где значения R15, R16 и R17 являются такими, как определено в п.1.
9. Соединения по п.1, где R16 и R17 представляют собой атом водорода, а R15 представляет собой группу -(CH2)Р-O-CH2-CH(CH2OH)-OH; группу -(CH2)Р-O-(CH2-CH2-O)q-H; группу -(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)q-CH3; метоксиметильную группу; (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метоксигруппу; (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метоксиметильную группу; или группу -Y-(CH2)q-N(CH2-CH2-OH)2.
10. Соединения по п.1, где R15 и R17 представляют собой атом водорода, а R16 представляет собой гидроксигруппу; гидроксиметильную группу; (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метоксигруппу; группу -(CH2)Р-O-CH2-CH(CH2OH)-OH; группу -O-P(O)(OH)2; группу -(CH2)P-O-(CH2-CH2-O)q-H; группу -O-CH(CH2-OCH3)2; группу -(CH2)P-O-(CH2-CH2-O)q-CH3; группу -CH2-O-C(O)-NR22R23; группу -O-(CH2)2-NR21R21'; группу -CH2-NR21R21'; группу (CH2)r-O-X-O-P(O)(OR20)2; или -(CH2)r-Y-(CH2)s-гетероциклоалкильную группу, в которой Y представляет собой связь, r и s означают целые числа, равные 0, и гетероциклоалкильная группа представляет собой альдогексозу формулы
Zoom in
в которой каждый R20 является независимым.
11. Соединения по п.1, где R15 и R16 представляют собой атом водорода, а R17 представляет собой гидроксигруппу; гидроксиметильную группу; гидроксиэтильную группу; группу -O-(CH2-CH2-O)q-CH3; группу -O-CH2-CH(CH2OH)-OH; группу -(CH2)P-O-(CH2-CH2-O)q-H; группу -O-P(O)(OH)2; группу -O-P(O)(O-)2; группу -O-CH(CH2-OCH3)2; группу -O-(CH2)2-NR21R21'; группу -CH2-NR21R21'; (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метоксигруппу; D-манноновую кислоту; -(CH2)r-Y-(CH2)s-гетероциклоалкильную группу, в которой Y представляет собой атом кислорода, s означает целое число, равное 0, r означает целое число, равное 1, и гетероциклоалкильная группа представляет собой 1,2-O-этилиден-b-D-маннопиранозу; или -(CH2)r-Y-(CH2)s-гетероциклоалкильную группу, в которой Y представляет собой связь, s означает целое число, равное 0, r является таким, как определено для формулы (I), и гетероциклоалкильная группа представляет собой альдогексозу формулы
Zoom in
где каждый R20 является независимым.
12. Соединения по п.1, которые представляют собой
(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)ти­ено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(3-гидроксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)про­пановую кислоту;
(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)ти­ено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(4-гидроксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)про­пановую кислоту;
(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)ти­ено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[3-(гидроксиметил)фенил]пиримидин-4-ил}метокси)фенил] пропановую кислоту;
(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)ти­ено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[4-(гидроксиметил)фенил]пиримидин-4-ил}метокси)фенил] пропановую кислоту;
(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)ти­ено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{2-[(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси]фенил}пирими­дин-4-ил)метокси]фенил}пропановую кислоту;
(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)ти­ено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]фенил}пиримидин-4-ил)меток­си]фенил}пропановую кислоту;
(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)ти­ено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси}фенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановую кислоту;
(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)ти­ено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[2-(метоксиметил)фенил]пиримидин-4-ил}метокси)фенил] пропановую кислоту;
(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)ти­ено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{2-[(2-метоксиэтокси)метил]фенил}пиримидин-4-ил)метокси] фенил}пропановую кислоту;
(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]-фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{2-[(2-гидроксиэтокси)метил]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановую кислоту;
(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)ти­ено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-{[(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси]метил}фенил) пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановую кислоту;
(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)ти­ено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{3-[(2-гидроксиэтокси)метил]фенил}пиримидин-4-ил)метокси] фенил}пропановую кислоту;
(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]-фенил}-6-(4-фторфенил) тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{3-[(1,3-диметоксипропан-2-ил)окси]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановую кислоту;
((2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)ти­ено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{4-[(1,3-диметоксипропан-2-ил)окси]фенил}пиримидин-4-ил) метокси]фенил}пропановую кислоту;
(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)ти­ено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[4-(2,3-дигидроксипропокси)фенил]пиримидин-4-ил}метокси) фенил]пропановую кислоту;
метил 6-O-{3-[4-({2-[(2R)-2-карбокси-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил) этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}этил]фенокси}метил)пиримидин-2-ил]фенил}-a-D-маннопиранозид;
метил 6-O-{3-[4-({2-[(2R)-2-карбокси-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил) этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}этил]фенокси}метил)пиримидин-2-ил] фенил}-2,3,4-три-O-метил-a-D-маннопиранозид;
метил 6-O-{4-[4-({2-[((2R)-2-карбокси-2-{[(5Sа)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил) этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}этил]фенокси}метил)пиримидин-2-ил] фенил}-a-D-маннопиранозид;
метил 6-O-{4-[4-({2-[(2R)-2-карбокси-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил) этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}этил]фенокси}метил)пиримидин-2-ил] фенил}-2,3,4-три-O-метил-a-D-маннопиранозид;
6-O-{4-[4-({2-[((2R)-2-карбокси-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси] фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}этил]фенокси}метил)пиримидин-2-ил]фе­нил}-D-маннопиранозу;
6-O-{2-[4-({2-[((2R)-2-карбокси-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси] фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}этил]фенокси}метил)пиримидин-2-ил]фе­нил}-D-манноновую кислоту;
1,2-O-[(17R)-1-({4-[4-({2-[((2R)-2-карбокси-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}этил]фенокси}метил)пиримидин-2-ил]бензил}окси)этилиден]-b-D-маннопиранозу;
(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)ти­ено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{4-[(a-D-маннопиранозилокси)метил]фенил}пиримидин-4-ил) метокси]фенил}пропановую кислоту;
(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)ти­ено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]пиримидин-4-ил}метокси)фенил] пропановую кислоту;
(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)ти­ено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[2-(2,3-дигидроксипропокси)фенил]пиримидин-4-ил}метокси) фенил]пропановую кислоту;
(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)ти­ено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[2-(2-гидроксиэтокси)фенил]пиримидин-4-ил}метокси)фенил] пропановую кислоту;
(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)ти­ено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{2-[(2,3-дигидроксипропокси)метил]фенил}пиримидин-4-ил) метокси]фенил}пропановую кислоту;
(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)ти­ено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[3-(фосфоноокси)фенил]пиримидин-4-ил}метокси)фенил]про­пановую кислоту;
4-[4-({2-[(2R)-2-карбокси-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}этил]фенокси}метил)пиримидин-2-ил]фенилфосфат;
(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)ти­ено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]пиримидин-4-ил}метокси)фенил] пропановую кислоту;
(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)ти­ено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{4-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]фенил}пиримидин-4-ил)меток­си]фенил}пропановую кислоту;
(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)ти­ено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{4-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]фенил}пиримидин-4-ил)меток­си]фенил}пропановую кислоту;
(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)ти­ено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(4-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси}фенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановую кислоту;
(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)ти­ено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{4-[2-(диметиламино)этокси]фенил}пиримидин-4-ил)метокси] фенил}пропановую кислоту;
(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)ти­ено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{3-[(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси]фенил}пирими­дин-4-ил)метокси]фенил}пропановую кислоту;
(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)ти­ено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[3-(15-гидрокси-3-оксо-2,7,10,13-тетраокса-4-азапентадец-1-ил)фенил]пиримидин-4-ил}метокси)фенил]пропановую кислоту;
(2R)-3-(2-{[2-(3-{[(1,4'-бипиперидин-1'-илкарбонил)окси]метил}фенил)пиримидин-4-ил]метокси} фенил)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено [2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}пропановую кислоту;
(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)ти­ено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(3-{2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этокси}фенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановую кислоту;
(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)ти­ено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{3-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]фенил}пиримидин-4-ил)мето­кси]фенил}пропановую кислоту;
(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)ти­ено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{3-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]фенил}пиримидин-4-ил)меток­си]фенил}пропановую кислоту;
(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)ти­ено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]карбамоил}окси)метил] фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановую кислоту;
(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)ти­ено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(морфолин-4-ил)этил]карбамоил}окси)метил]фе­нил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановую кислоту;
(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)ти­ено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(диметиламино)этил]карбамоил}окси)метил]фенил} пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановую кислоту;
(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)ти­ено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(пирролидин-1-ил)этил]карбамоил}окси)метил]фенил} пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановую кислоту;
(2R)-3-[2-({2-[3-({[бис(2-метоксиэтил)карбамоил]окси}метил)фенил]пиримидин-4-ил}метокси)фе­нил]-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}пропановую кислоту;
(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)ти­ено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(3-{[(1,4,7,10,13-пентаокса-16-азациклооктадекан-16-илкарбо­нил)окси]метил}фенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановую кислоту;
(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)ти­ено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[3-(2,3-дигидроксипропокси)фенил]пиримидин-4-ил}метокси) фенил]пропановую кислоту;
(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]-фенил}-6-(4-фторфенил)ти­ено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(3-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси}фенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановую кислоту;
(2R)-3-(2-{[2-(3-{2-[бис(2-гидроксиэтил)амино]этокси}фенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пи­римидин-4-ил]окси}пропановую кислоту;
(2R)-2-{[(5Sa)-5-{2,3-диметил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)ти­ено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(пиперидин-1-ил)этил]карбамоил}окси)метил]фенил} пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановую кислоту;
(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]-фенил}-6-(4-фторфенил)ти­ено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{3-[2-(морфолин-4-ил)этокси]фенил}пиримидин-4-ил)метокси] фенил}пропановую кислоту;
(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)ти­ено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{3-[2-(диметиламино)этокси]фенил}пиримидин-4-ил)метокси] фенил}пропановую кислоту;
(2R)-3-(2-{[2-(4-{2-[бис(2-гидроксиэтил)амино]этокси}фенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пи­римидин-4-ил]окси}пропановую кислоту;
(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)ти­ено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(4-{2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этокси}фенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановую кислоту;
(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)ти­ено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{4-[(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси]фенил}пирими­дин-4-ил)метокси]фенил}пропановую кислоту;
(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)ти­ено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{4-[2-(морфолин-4-ил)этокси]фенил}пиримидин-4-ил)метокси] фенил}пропановую кислоту;
4-[4-({2-[(2R)-2-карбокси-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}этил]фенокси}метил)пиримидин-2-ил]фенилфосфата динатриевую соль;
1-[(этоксикарбонил)окси]этил ((2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил) этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{3-[(1,3-диметоксипропан-2-ил)окси]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропаноат;
(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)ти­ено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[5-(гидроксиметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил}метокси) фенил]пропановую кислоту;
(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)ти­ено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2'-(гидроксиметил)-2,5'-бипиримидин-4-ил]метокси}фенил)про­пановую кислоту.
13. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что в качестве исходного вещества используют соединение формулы (II)
Zoom in
где A является таким, как определено для формулы (I), где 1 означает место присоединения к атому хлора и 2 означает место присоединения к атому брома,
в котором это соединение формулы (II) подвергают сочетанию с соединением формулы (III)
Zoom in
где значения R11, R14 и n являются такими, как определено для формулы (I), и Alk представляет собой линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу,
с получением соединения формулы (IV)
Zoom in
где значения R11, R14, A и n являются такими, как определено для формулы (I), и Alk является таким, как определено выше,
далее соединение формулы (IV) подвергают сочетанию с соединением формулы (V)
Zoom in
где значения R1, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как определено для формулы (I), и RB1 и RB2 представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу, или RB1 и RB2 вместе с несущими их атомами кислорода, образуют необязательно метилированное кольцо,
с получением соединения формулы (VI):
Zoom in
где значения R1, R2, R3, R4, R5, R11, R14, A и n являются такими, как определено для формулы (I), и Alk является таким, как определено выше,
Alk-O-C(O)- сложноэфирную функцию соединения формулы (VI) гидролизуют с получением карбоновой кислоты, которую можно подвергнуть реакции со спиртом формулы R8'-OH или хлорированным соединением формулы R8'-Cl, где R8' представляет собой линейную или разветвленную (C18)ал­кильную группу, группу -CHRaRb, арильную группу, гетероарильную группу, группу арилалкил(C1-C6) или группу гетероарилалкил(C1-C6), где значения Ra и Rb являются такими, как определено для формулы (I), с получением соединения формулы (I).
14. Способ получения соединения формулы (I) по п.13, в котором соединение формулы (I) затем очищают в соответствии с обычными методиками разделения или превращают в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, или разделяют на его изомеры в соответствии с обычными методиками разделения.
15. Способ получения соединения формулы (I) по п.13, в котором подходящие группы исходных реагентов или промежуточных соединений синтеза, такие как гидрокси, амино, могут быть защищены с последующим снятием защиты в соответствии с требованиями синтеза.
16. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) по любому из пп.1-12 или его соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.
17. Фармацевтическая композиция по п.16 для применения в качестве проапоптотических средств.
18. Фармацевтическая композиция по п.17 для применения для лечения злокачественных новообразований и аутоиммунных заболеваний, и заболеваний иммунной системы.
19. Фармацевтическая композиция по п.18 для применения для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака ободочной кишки, пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, острых миелоидных лейкозов, лимфом, меланом, злокачественных заболеваний крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легкого.
20. Применение фармацевтической композиции по п.16 для изготовления лекарственных средств для использования в качестве проапоптотических средств.
21. Применение фармацевтической композиции по п.16 для изготовления лекарственных средств для лечения злокачественных новообразований и аутоиммунных заболеваний, и заболеваний иммунной системы.
22. Применение фармацевтической композиции по п.16 для изготовления лекарственных средств для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака ободочной кишки, пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, острых миелоидных лейкозов, лимфом, меланом, злокачественных заболеваний крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легкого.
23. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-12 или его соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака ободочной кишки, пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, острых миелоидных лейкозов, лимфом, меланом, злокачественных заболеваний крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легкого.
24. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-12 или его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием для изготовления лекарственных средств для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака ободочной кишки, пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, острых миелоидных лейкозов, лимфом, меланом, злокачественных заболеваний крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легкого.
25. Комбинация соединения формулы (I) по любому из пп.1-12 с противоопухолевым средством, выбранным из генотоксичных средств, митотических ядов, антиметаболитов, ингибиторов протеасом, ингибиторов киназ и антител.
26. Фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию по п.25 в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.
27. Комбинация по п.25 для применения для лечения злокачественных новообразований.
28. Применение комбинации по п.25 для изготовления лекарственных средств для лечения злокачественных новообразований.
29. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-12 для лечения злокачественных новообразований, требующих проведения радиотерапии.