Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 036496

   Библиографические данные
(11)036496    (13) B1
(21)201692204

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2020.11.17
Текущий бюллетень: 2020-11  
Все публикации: 036496  
Реестр евразийского патента: 036496  

(22)2015.05.01
(51) C12N 5/00 (2006.01)
A61K 38/00 (2006.01)
C12Q 1/68(2006.01)
(43)A1 2017.04.28 Бюллетень № 04  тит.лист, описание 
(45)B1 2020.11.17 Бюллетень № 11  тит.лист, описание  последовательности 
(31)61/987,471; 62/076,273
(32)2014.05.01; 2014.11.06
(33)US; US
(86)US2015/028916
(87)2015/168635 2015.11.05
(71)ИОНИС ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US)
(72)Пракаш Тража П., Сэт Пунит П., Свэйз Эрик Э., Гроссмэн Тамар Р., Маккалеб Майкл Л., Ватт Эндрю Т., Фрэйер Сьюзан М. (US)
(73)ИОНИС ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US)
(74)Карпенко О.Ю., Лыу Т.Н., Угрюмов В.М., Дементьев В.Н., Глухарёва А.О., Клюкин В.А., Строкова О.В., Христофоров А.А. (RU)
(54)КОНЪЮГИРОВАННЫЕ ОЛИГОНУКЛЕОТИДЫ ДЛЯ МОДУЛИРОВАНИЯ ЭКСПРЕССИИ ФАКТОРА КОМПЛЕМЕНТА B
   Формула 
(57) 1. Соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид и группу конъюгата, причем модифицированный олигонуклеотид состоит из 16-30 связанных нуклеозидов и имеет последовательность азотистых оснований, содержащую любую из SEQ ID NO: 440, 198, 228, 237, 444, 448, 450, 453, 455, 549 и 598, причем модифицированный олигонуклеотид имеет
сегмент гэп, состоящий из связанных дезоксинуклеозидов;
сегмент 5'-крыла, состоящий из связанных нуклеозидов; и
сегмент 3'-крыла, состоящий из связанных нуклеозидов;
при этом сегмент гэп расположен между сегментом 5'-крыла и сегментом 3'-крыла, и при этом каждый нуклеозид каждого сегмента крыла содержит модифицированный сахар, и при этом группа конъюгата содержит:
Zoom in
2. Соединение по п.1, причем модифицированный олигонуклеотид состоит из 20 связанных нуклеозидов и имеет последовательность азотистых оснований, состоящую из последовательности, указанной в SEQ ID NO: 440, 198, 228, 237, 444, 448, 450, 453 или 455, при этом модифицированный олигонуклеотид имеет
сегмент гэп, состоящий из десяти связанных дезоксинуклеозидов;
сегмент 5'-крыла, состоящий из пяти связанных нуклеозидов; и
сегмент 3'-крыла, состоящий из пяти связанных нуклеозидов;
при этом сегмент гэп расположен между сегментом 5'-крыла и сегментом 3'-крыла, причем каждый нуклеозид каждого сегмента крыла содержит 2'-O-метоксиэтильный сахар;
где каждая межнуклеозидная связь модифицированного олигонуклеотида представляет собой тиофосфатную связь и где каждый цитозин представляет собой 5-метилцитозин.
3. Соединение по п.1, причем модифицированный олигонуклеотид состоит из 16 связанных нуклеозидов и имеет последовательность азотистых оснований, состоящую из последовательности, указанной в SEQ ID NO: 598, при этом модифицированный олигонуклеотид имеет
сегмент гэп, состоящий из десяти связанных дезоксинуклеозидов;
сегмент 5'-крыла, состоящий из трех связанных нуклеозидов; и
сегмент 3'-крыла, состоящий из трех связанных нуклеозидов;
при этом сегмент гэп расположен между сегментом 5'-крыла и сегментом 3'-крыла; где сегмент 5'-крыла содержит 2'-O-метоксиэтильный сахар, 2'-O-метоксиэтильный сахар и сахар со стерически затрудненным этилом в направлении от 5' к 3'; где сегмент 3'-крыла содержит сахар со стерически затрудненным этилом, сахар со стерически затрудненным этилом и 2'-O-метоксиэтильный сахар в направлении от 5' к 3'; где каждая межнуклеозидная связь модифицированного олигонуклеотида представляет собой тиофосфатную связь; и где каждый цитозин представляет собой 5-метилцитозин.
4. Соединение по п.1, причем модифицированный олигонуклеотид состоит из 16 связанных нуклеозидов и имеет последовательность азотистых оснований, состоящую из последовательности, указанной в SEQ ID NO: 549, где модифицированный олигонуклеотид имеет
сегмент гэп, состоящий из десяти связанных дезоксинуклеозидов;
сегмент 5'-крыла, состоящий из трех связанных нуклеозидов; и
сегмент 3'-крыла, состоящий из трех связанных нуклеозидов;
при этом сегмент гэп расположен между сегментом 5'-крыла и сегментом 3'-крыла; причем каждый нуклеозид каждого сегмента крыла содержит сахар со стерически затрудненным этилом; где каждая межнуклеозидная связь модифицированного олигонуклеотида представляет собой тиофосфатную связь; и где каждый цитозин представляет собой 5-метилцитозин.
5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид по меньшей мере на 80, 85, 90, 95 или на 100% комплементарен равной по длине части азотистых оснований SEQ ID NO: 1 или 2.
6. Соединение по п.1 или 5, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну модифицированную межнуклеозидную связь или по меньшей мере одно модифицированное азотистое основание.
7. Соединение по п.6, отличающееся тем, что модифицированная межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
8. Соединение по п.7, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит:
a) по меньшей мере 1 фосфодиэфирную межнуклеозидную связь;
b) по меньшей мере 2 фосфодиэфирные межнуклеозидные связи;
c) по меньшей мере 3 фосфодиэфирные межнуклеозидные связи;
d) по меньшей мере 4 фосфодиэфирные межнуклеозидные связи;
e) по меньшей мере 5 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей;
f) по меньшей мере 6 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей или
g) по меньшей мере 7 фосфодиэфирных межнуклеозидных связей.
9. Соединение по п.8, отличающееся тем, что каждая межнуклеозидная связь модифицированного олигонуклеотида выбрана из фосфодиэфирной межнуклеозидной связи и тиофосфатной межнуклеозидной связи.
10. Соединение по п.7, отличающееся тем, что каждая межнуклеозидная связь модифицированного олигонуклеотида представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
11. Соединение по любому из пп.1 или 5-10, отличающееся тем, что модифицированный сахар представляет собой:
a) бициклический сахар, при этом бициклический сахар необязательно выбран из группы сахаров, включающей 4'-(CH2)-O-2' (LNA); 4'-(CH2)2-O-2' (ENA) и 4'-CH(CH3)-O-2' (стерически затрудненный этил), или
b) модифицированный сахар представляет собой 2'-O-метоксиэтильный сахар.
12. Соединение по любому из пп.6-11, отличающееся тем, что модифицированное азотистое основание представляет собой 5-метилцитозин.
13. Соединение по любому из пп.1-12, отличающееся тем, что соединение является:
a) одноцепочечным или
b) двухцепочечным.
14. Соединение по любому из пп.1-13, отличающееся тем, что соединение содержит:
a) рибонуклеотиды или
b) дезоксирибонуклеотиды.
15. Соединение по любому из пп.1-14, отличающееся тем, что группа конъюгата связана с модифицированным олигонуклеотидом:
a) на 5' конце модифицированного олигонуклеотида или
b) на 3' конце модифицированного олигонуклеотида.
16. Соединение, характеризующееся формулой
Zoom in
где либо R1 представляет собой -OCH2CH2OCH3 и R2 представляет собой H; либо R1 и R2 вместе образуют мостик, где R1 представляет собой -O- и R2 представляет собой -CH2-, -CH(CH3)- или -CH2CH2-, и R1 и R2 напрямую связаны так, что полученный мостик выбран из -O-CH2-, -O-CH(CH3)- и -O-CH2CH2-;
и для каждой пары R3 и R4 в одном кольце, независимо для каждого кольца: либо R3 выбран из H и -OCH2CH2OCH3 и R4 представляет собой H; либо R3 и R4 вместе образуют мостик, где R3 представляет собой -O-, и R4 представляет собой -CH2-, -CH(CH3)- или -CH2CH2- и R3 и R4 напрямую связаны так, что полученный мостик выбран из -O-CH2-, -O-CH(CH3)- и -O-CH2CH2-; и
R5 выбран из H и -CH3; и
Z выбран из S- и О-,
или его соль.
17. Соединение, характеризующееся формулой
Zoom in
или его соль.
18. Соединение, характеризующееся формулой
Zoom in
или его соль.
19. Соединение, характеризующееся формулой
Zoom in
или его соль.
20. Соединение, характеризующееся формулой
Zoom in
или его соль.
21. Композиция для лечения заболевания, связанного с дисрегуляцией альтернативного пути комплемента, содержащая соединение по любому из пп.1-20 или его соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
22. Способ лечения заболевания, связанного с дисрегуляцией альтернативного пути комплемента, у субъекта, включающий введение субъекту соединения по любому из пп.1-20, тем самым обеспечивая лечение заболевания.
23. Способ по п.22, отличающийся тем, что заболевание представляет собой дегенерацию желтого пятна, возрастную дегенерацию желтого пятна (AMD), влажную AMD, сухую AMD или географическую атрофию.
24. Способ по п.22, отличающийся тем, что заболевание представляет собой болезнь почек.
25. Способ по п.24, отличающийся тем, что болезнь почек представляет собой волчаночный нефрит, системную красную волчанку (SLE), болезнь плотного осадка (DDD), C3 гломерулонефрит (C3GN), CFHR5 нефропатию или атипичный гемолитико-уремический синдром (aHUS).
26. Применение соединения по любому из пп.1-20 для лечения заболевания, связанного с дисрегуляцией альтернативного пути комплемента.
27. Применение по п.26, отличающееся тем, что заболевание представляет собой дегенерацию желтого пятна, возрастную дегенерацию желтого пятна (AMD), влажную AMD, сухую AMD или географическую атрофию.
28. Применение по п.26, отличающееся тем, что заболевание представляет собой болезнь почек.
29. Применение по п.28, отличающееся тем, что болезнь почек представляет собой волчаночный нефрит, болезнь плотного осадка (DDD), C3 гломерулонефрит (C3GN), CFHR5 нефропатию или атипический гемолитико-уремический синдром (aHUS).
30. Применение соединения по любому из пп.1-20 в производстве лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с дисрегуляцией альтернативного пути комплемента.
31. Применение по п.30, отличающееся тем, что заболевание представляет собой дегенерацию желтого пятна, возрастную дегенерацию желтого пятна (AMD), влажную AMD, сухую AMD или географическую атрофию.
32. Применение по п.30, отличающееся тем, что заболевание представляет собой болезнь почек.
33. Применение по п.32, отличающееся тем, что болезнь почек представляет собой волчаночный нефрит, болезнь плотного осадка (DDD), C3 гломерулонефрит (C3GN), CFHR5 нефропатию или атипический гемолитико-уремический синдром (aHUS).