Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 036448

   Библиографические данные
(11)036448    (13) B1
(21)201592199

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2020.11.11
Текущий бюллетень: 2020-11  
Все публикации: 036448  
Реестр евразийского патента: 036448  

(22)2014.05.16
(51) C07D 403/14 (2006.01)
A61K 31/4155 (2006.01)
A61P 37/00 (2006.01)
A61P 35/00 (2006.01)
A61P 29/00(2006.01)
(43)A1 2016.05.31 Бюллетень № 05  тит.лист, описание 
(45)B1 2020.11.11 Бюллетень № 11  тит.лист, описание 
(31)61/824,683
(32)2013.05.17
(33)US
(86)US2014/038388
(87)2014/186706 2014.11.20
(71)ИНСАЙТ КОРПОРЕЙШН (US)
(72)Ли Юнь-Лун, Чжо Цзиньцун, Цянь Дин-Цюань, Мей Сун, Цао Ганьфэн, Пань Юнчунь, Ли Цюнь, Цзя Чжунцзян (US)
(73)ИНСАЙТ КОРПОРЕЙШН (US)
(74)Медведев В.Н. (RU)
(54)ПРОИЗВОДНЫЕ БИПИРАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ JAK
   Формула 
(57) 1. Соединение, имеющее формулу Ia
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль,
где X представляет собой CR4 и W представляет собой CR6 или X представляет собой N и W представляет собой N;
Y представляет собой N;
R1 представляет собой C1-6 алкил или C1-6 галогеналкил, где указанный C1-6 алкил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из фтора, -CF3 и метила;
R2 представляет собой Н или метил;
R3 представляет собой Н или F;
R4 представляет собой Н или F;
R5 представляет собой Н или F;
R6 представляет собой Н или F;
R7 представляет собой Н, метил или НО-СН2-;
R8 представляет собой Н или метил;
R9 представляет собой Н, метил или этил и
R10 представляет собой Н, метил, этил или НО-СН2-.
2. Соединение по п.1 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где X представляет собой N и W представляет собой N.
3. Соединение по п.1 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где X представляет собой CR4 и W представляет собой CR6.
4. Соединение по п.3 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где R4 представляет собой F.
5. Соединение по п.3 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где R6 представляет собой F.
6. Соединение по п.1 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где R2 представляет собой Н.
7. Соединение по п.1 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где R1 представляет собой изопропил, этил, 1-метилпропил, 2,2,2-трифтор-1-метилэтил, 2,2,2-трифторэтил или 2,2-дифторэтил.
8. Соединение по п.1 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где R1 представляет собой изопропил, этил, 1-метилпропил или 2,2,2-трифтор-1-метилэтил.
9. Соединение по п.1 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где R8 представляет собой Н.
10. Соединение по п.1 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где R9 представляет собой Н.
11. Соединение по п.1 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где R9 представляет собой метил.
12. Соединение по п.1 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где R10 представляет собой Н.
13. Соединение по п.1 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где R10 представляет собой метил.
14. Соединение по п.1 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где R10 представляет собой этил.
15. Соединение по п.1 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где R10 представляет собой НО-СН2-.
16. Соединение по п.1, выбранное из
5-[3-(цианометил)-3-(3'-метил-1Н,1'Н-4,4'-бипиразол-1-ил)азетидин-1-ил]-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]пиразин-2-карбоксамида;
5-[3-(цианометил)-3-(3'-метил-1Н,1'Н-4,4'-бипиразол-1-ил)азетидин-1-ил]-N-изопропилпиразин-2-карбоксамида;
4-[3-(цианометил)-3-(3'-метил-1Н,1'Н-4,4'-бипиразол-1-ил)азетидин-1-ил]-N-изопропилбензамида;
4-[3-(цианометил)-3-(3'-метил-1Н,1'Н-4,4'-бипиразол-1-ил)азетидин-1-ил]-2,5-дифтор-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензамида;
4-[3-(1Н,1'Н-4,4'-бипиразол-1-ил)-3-(цианометил)азетидин-1-ил]-2,5-дифтор-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензамида;
5-[3-(цианометил)-3-(3,3'-диметил-1Н,1'Н-4,4'-бипиразол-1-ил)азетидин-1-ил]-N-изопропилпиразин-2-карбоксамида;
4-[3-(цианометил)-3-(3',5'-диметил-1Н,1'Н-4,4'-бипиразол-1-ил)азетидин-1-ил]-2,5-дифтор-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензамида;
5-[3-(цианометил)-3-(3',5'-диметил-1Н,1'Н-4,4'-бипиразол-1-ил)азетидин-1-ил]-N-изопропилпира­зин-2-карбоксамида;
5-[3-(цианометил)-3-(3',5'-диметил-1Н,1'Н-4,4'-бипиразол-1-ил)азетидин-1-ил]-N-[(1S)-2,2,2-три­фтор-1-метилэтил]пиразин-2-карбоксамида;
5-[3-(цианометил)-3-(3-метил-1Н,1'Н-4,4'-бипиразол-1-ил)азетидин-1-ил]-N-изопропилпиразин-2-карбоксамида;
5-[3-(цианометил)-3-(3'-этил-1Н,1'Н-4,4'-бипиразол-1-ил)азетидин-1-ил]-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]пиразин-2-карбоксамида;
4-{3-(цианометил)-3-[3'-(гидроксиметил)-1Н,1'Н-4,4'-бипиразол-1-ил]азетидин-1-ил}-2,5-дифтор-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензамида;
4-{3-(цианометил)-3-[3-(гидроксиметил)-3'-метил-1Н,1'Н-4,4'-бипиразол-1-ил]азетидин-1-ил}-2,5-дифтор-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензамида;
или его фармацевтически приемлемая соль.
17. Соединение по п.1, которое представляет собой 4-[3-(цианометил)-3-(3',5'-диметил-1Н,1'Н-4,4'-бипиразол-1-ил)азетидин-1-ил]-2,5-дифтор-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензамид или его фармацевтически приемлемую соль.
18. Соль, выбранная из
соли 4-[3-(цианометил)-3-(3',5'-диметил-1Н,1'Н-4,4'-бипиразол-1-ил)азетидин-1-ил]-2,5-дифтор-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензамида и фосфорной кислоты;
соли 4-[3-(цианометил)-3-(3',5'-диметил-1Н,1'Н-4,4'-бипиразол-1-ил)азетидин-1-ил]-2,5-дифтор-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензамида и хлористоводородной кислоты;
соли 4-[3-(цианометил)-3-(3',5'-диметил-1Н,1'Н-4,4'-бипиразол-1-ил)азетидин-1-ил]-2,5-дифтор-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензамида и бромистоводородной кислоты и
соли 4-[3-(цианометил)-3-(3',5'-диметил-1Н,1'Н-4,4'-бипиразол-1-ил)азетидин-1-ил]-2,5-дифтор-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензамида и серной кислоты.
19. Композиция для ингибирования активности JAK1, содержащая соединение или соль по любому из пп.1-18 и фармацевтически приемлемый носитель.
20. Способ ингибирования активности JAK1, включающий приведение JAK1 в контакт с соединением или солью по любому из пп.1-18.
21. Способ по п.20, отличающийся тем, что указанное соединение или соль селективны в отношении JAK1 по сравнению с JAK2.
22. Способ лечения аутоиммунного заболевания, ракового заболевания, миелопролиферативного нарушения или отторжения трансплантированного органа у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-17 или его фармацевтически приемлемой соли, или соли по п.18, где
указанное аутоиммунное заболевание связано с аномальной экспрессией или активностью JAK1, и заболевание выбирают из атопического дерматита, псориаза, увеличения чувствительности кожи, раздражения кожи, кожной сыпи, контактного дерматита, аллергического контактного дерматита, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, псориатического артрита, ювенильного артрита, диабета I типа, волчанки, системной красной волчанки, воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона, миастении, иммуноглобулиновых нефропатий, миокардита и аутоиммунного нарушения щитовидной железы;
указанное раковое заболевание связано с аномальной экспрессией или активностью JAK1, и заболевание выбирают из солидной опухоли, рака простаты, рака почки, рака печени, рака молочной железы, рака легкого, рака щитовидной железы, саркомы Капоши, болезни Кастлемана, рака поджелудочной железы, лимфомы, лейкоза, множественной миеломы, истинной полицитемии (ИП), эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ), первичного миелофиброза (ПМФ), миелофиброза, вызванного истинной полицитемией (Пост-ИП/ЭТ МФ), миелофиброза, вызванного эссенциальной тромбоцитемией (Пост-ЭТ МФ), хронического миелогенного лейкоза (ХМЛ), хронического миеломоноцитарного лейкоза (ХММЛ), гиперэозинофильного синдрома (ГЭС), идиопатического миелофиброза (ИМФ) и системного мастоцитоза (СМЦ); и
указанное отторжение трансплантированного органа связано с аномальной экспрессией или активностью JAK1, и заболевание выбирают из отторжения аллотрансплантата и болезни "трансплантат против хозяина".
23. Способ по п.22 для лечения заболевания кожи, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, псориатического артрита, ювенильного артрита, диабета I типа, волчанки, системной красной волчанки, воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона, тяжелой миастении, иммуноглобулиновых нефропатий, миокардита или аутоиммунного нарушения щитовидной железы.
24. Способ по п.22 для лечения ревматоидного артрита.
25. Способ по п.22 для лечения атопического дерматита, псориаза, увеличения чувствительности кожи, раздражения кожи, кожной сыпи, контактного дерматита или сенсибилизации, обусловленной контактом с аллергеном.
26. Способ по п.22 для лечения солидной опухоли.
27. Способ по п.22 для лечения рака простаты, рака почки, рака печени, рака молочной железы, рака легкого, рака щитовидной железы, саркомы Капоши, болезни Кастлемана или рака поджелудочной железы.
28. Способ по п.22 для лечения лимфомы, лейкоза или множественной миеломы.
29. Способ по п.22 для лечения истинной полицитемии (ИП), эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ), первичного миелофиброза (ПМФ), хронического миелогенного лейкоза (ХМЛ), хронического миеломоноцитарного лейкоза (ХММЛ), гиперэозинофильного синдрома (ГЭС), идиопатического миелофиброза (ИМФ) или системного мастоцитоза (СМЦ).
30. Способ по п.22 для лечения миелофиброза.
31. Способ по п.22 для лечения первичного миелофиброза (ПМФ).
32. Способ по п.22 для лечения миелофиброза, вызванного истинной полицитемией (Пост-ИП/ЭТ МФ).
33. Способ по п.22 для лечения миелофиброза, вызванного эссенциальной тромбоцитемией (Пост-ЭТ МФ).
34. Способ по п.22 для лечения истинной полицитемии (ИП).
35. Способ по п.22 для лечения отторжения аллотрансплантата.
36. Способ по п.22 для лечения болезни "трансплантат против хозяина".
37. Способ по п.22 для лечения системной красной волчанки.
38. Способ по п.22 для лечения диабета I типа.
39. Способ лечения миелодиспластического синдрома (МДС) у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-17 или его фармацевтически приемлемой соли, или соли по п.18; где указанный миелодиспластический синдром связан с аномальной экспрессией или активностью JAK1, и заболевание выбирают из рефрактерной цитопении с однолинейной дисплазией (RCUD), рефрактерной анемии с кольцевыми сидеробластами (RARS), рефрактерной цитопении с мультилинейной дисплазией, рефрактерной анемии с избытком бластов-1 (RAEB-1), рефрактерной анемии с избытком бластов-2 (RAEB-2), неклассифицированного миелодиспластического синдрома (MDS-U) и миелодиспластического синдрома, ассоциированного с изолированной делецией (5q).