Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 036091

   Библиографические данные
(11)036091    (13) B1
(21)201790415

 A ]   B ]   C ]   [ D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: A     


Документ опубликован 2020.09.25
Текущий бюллетень: 2020-09  
Все публикации: 036091  
Реестр евразийского патента: 036091  

(22)2015.08.20
(51) A61K 38/36 (2006.01)
A61K 38/48(2006.01)
(43)A1 2017.08.31 Бюллетень № 08  тит.лист, описание 
(45)B1 2020.09.25 Бюллетень № 09  тит.лист, описание  последовательности 
(31)62/039,809
(32)2014.08.20
(33)US
(86)US2015/046173
(87)2016/029061 2016.02.25
(71)ПОРТОЛА ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US)
(72)Вонг Дзуан, Сача Грегори А., Нгуйен Фуонг М. (US)
(73)ПОРТОЛА ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US)
(74)Медведев В.Н. (RU)
(54)ВОДНЫЕ СОСТАВЫ АНТИДОТОВ ФАКТОРА Xa (fXa) ДЛЯ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ИЛИ УМЕНЬШЕНИЯ КРОВОТЕЧЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
   Формула 
(57) 1. Водный состав для предупреждения или уменьшения кровотечения, содержащий от 10 до 55 мМ аргинина, от 1 до 3% сахарозы (мас./об.), от 2 до 8% маннита (мас./об.) и по меньшей мере 5 мг/мл двухцепочечного полипептида, содержащего легкую цепь производного fXa, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4, тяжелую цепь производного fXa, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, и дисульфидную связь между первым остатком цистеина в положении 98 (Cys98) SEQ ID NO: 4 и вторым остатком цистеина в положении 108 (Cys108) SEQ ID NO: 5, при этом состав имеет pH от 7,5 до 8.
2. Состав по п.1, содержащий от 40 до 50 мМ аргинина, от 1,5 до 2,5% сахарозы (мас./об.), от 4,5 до 5,5% маннита (мас./об.) и по меньшей мере 10 мг/мл полипептида.
3. Состав по п.2, содержащий по меньшей мере 18 мг/мл полипептида.
4. Состав по п.2, отличающийся тем, что остаток Asp29 легкой цепи производного fXa модифицирован до (3R)-3-гидроксиAsp.
5. Состав по п.1, отличающийся тем, что полипептид содержит по меньшей мере внутрицепочечную дисульфидную связь в каждой из цепей.
6. Водный состав для предупреждения или уменьшения кровотечения, содержащий около 45 мМ аргинина, около 2% сахарозы (мас./об.), около 5% маннита (мас./об.) и около 10 мг/мл двухцепочечного полипептида, содержащего легкую цепь производного fXa, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4, тяжелую цепь производного fXa, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, и дисульфидную связь между первым остатком цистеина в положении 98 (Cys98) SEQ ID NO: 4 и вторым остатком цистеина в положении 108 (Cys108) SEQ ID NO: 5, при этом состав имеет pH около 7,8.
7. Водный состав для предупреждения или уменьшения кровотечения, содержащий около 45 мМ аргинина, около 2% сахарозы (мас./об.), около 5% маннита (мас./об.) и около 20 мг/мл двухцепочечного полипептида, содержащего легкую цепь производного fXa, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4, тяжелую цепь производного fXa, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, и дисульфидную связь между первым остатком цистеина в положении 98 (Cys98) SEQ ID NO: 4 и вторым остатком цистеина в положении 108 (Cys108) SEQ ID NO: 5, при этом состав имеет pH около 7,8.
8. Водный состав для предупреждения или уменьшения кровотечения, содержащий от 10 до 55 мМ аргинина, от 1 до 3% сахарозы (мас./об.), от 2 до 8% маннита (мас./об.) и по меньшей мере 5 мг/мл двухцепочечного полипептида, содержащего легкую цепь производного fXa с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 4 или идентичной ей по меньшей мере на 90%, тяжелую цепь производного fXa с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 5 или идентичной ей по меньшей мере на 90% и дисульфидную связь между первым остатком цистеина в положении 98 (Cys98) SEQ ID NO: 4 и вторым остатком цистеина в положении 108 (Cys108) SEQ ID NO: 5, при этом состав имеет pH от 7,5 до 8.
9. Состав по п.8, отличающийся тем, что двухцепочечный полипептид имеет модификации в одном или более остатков 1-45 и одном или более остатков Arg306, Glu310, Arg347, Lys351, S379, Lys414 или Arg424 белка fXa дикого типа, при этом двухцепочечный полипептид способен связываться с ингибитором fXa, но не образует комплекс протромбиназы.
10. Способ получения лиофилизированного состава для предупреждения или уменьшения кровотечения, включающий лиофилизацию водного состава по любому из пп.1-9.
11. Лиофилизированная композиция для предупреждения или уменьшения кровотечения, полученная путем лиофилизации водного состава по любому из пп.1-9.
12. Лиофилизированная композиция для предупреждения или уменьшения кровотечения, содержащая по меньшей мере 10 мас.% двухцепочечного полипептида, содержащего легкую цепь производного fXa с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 4, тяжелую цепь производного fXa с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 5 и дисульфидную связь между первым остатком цистеина в положении 98 (Cys98) SEQ ID NO: 4 и вторым остатком цистеина в положении 108 (Cys108) SEQ ID NO: 5, и L-аргинин-HCl:сахарозу:маннит в массовом соотношении в диапазоне (0,5-1,4):(1-3):(2-8).
13. Лиофилизированная композиция по п.12, содержащая по меньшей мере 18 мас.% двухцепочечного полипептида.
14. Лиофилизированная композиция по п.12, отличающаяся тем, что массовое соотношение L-аргинин-HCl:сахароза:маннит находится в диапазоне (0,9-1):(1,5-2,5):(4,5-5,5).
15. Лиофилизированная композиция для предупреждения или уменьшения кровотечения, содержащая по меньшей мере 10 мас.% двухцепочечного полипептида, содержащего легкую цепь производного fXa с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 4, тяжелую цепь производного fXa с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 5, и дисульфидную связь между первым остатком цистеина в положении 98 (Cys98) SEQ ID NO: 4 и вторым остатком цистеина в положении 108 (Cys108) SEQ ID NO: 5, и L-аргинин-HCl:сахарозу:маннит в массовом соотношении около 0,95:2:5.
16. Способ уменьшения кровотечения у субъекта, проходящего терапию антикоагулянтами, с помощью ингибитора фактора Xa, включающий стадию, в которой субъекту вводят раствор, полученный растворением лиофилизированной композиции по любому из пп.12-15 в водном растворителе.
17. Способ по п.16, отличающийся тем, что ингибитор фактора Xa представляет собой апиксабан, ривароксабан или бетриксабан.