Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 036013

   Библиографические данные
(11)036013    (13) B1
(21)201890888

 A ]   B ]   C ]   [ D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2020.09.14
Текущий бюллетень: 2020-09  
Все публикации: 036013  
Реестр евразийского патента: 036013  

(22)2016.10.07
(51) C07D 471/22 (2006.01)
C07D 487/22 (2006.01)
A61K 31/438 (2006.01)
A61P 35/00(2006.01)
(43)A1 2018.10.31 Бюллетень № 10  тит.лист, описание 
(45)B1 2020.09.14 Бюллетень № 09  тит.лист, описание 
(31)15189210.6
(32)2015.10.09
(33)EP
(86)EP2016/074008
(87)2017/060431 2017.04.13
(71)БЁРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГМБХ (DE)
(72)Голльнер Андреас, Брёкер Йоахим, Керрес Нина, Кофинк Кристиана, Рамхартер Йюрген, Вайнштабль Харальд, Гилле Анника, Гёппер Штефан, Анри Манюэль, Хухлер Гюнтер (DE)
(73)БЁРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГМБХ (DE)
(74)Веселицкая И.А., Веселицкий М.Б., Кузенкова Н.В., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В., Соколов Р.А., Кузнецова Т.В. (RU)
(54)НОВЫЕ СПИРО[3H-ИНДОЛ-3,2'-ПИРРОЛИДИН]-2(1H)-ОНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ MDM2-P53
   Формула 
(57) 1. Соединение формулы (I)
Zoom in
где R1 представляет собой группу, необязательно замещенную одним или несколькими, одинаковыми или различными Rb1 и/или Rc1, которая выбрана из следующих: C1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, C1-6галогеналкил, С3-7циклоалкил, С4-7циклоалкенил, С6-10арил, 5-10-членный гетероарил с 1-4 гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, азота и серы, и 3-10-членный гетероциклил с 1-5 гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, азота и серы; каждый Rb1 независимо выбран из следующих: -ORc1, -NRc1Rc1, галоген, -CN, -C(O)Rc1, -C(O)ORc1, -C(O)NRc1Rc1, -S(O)2Rc1, -S(O)2NRc1Rc1, -NHC(O)Rc1, -N(C1-4алкил)C(O)Rc1 и бивалентный заместитель =O, причем =O может быть заместителем только в неароматических кольцевых системах;
каждый Rc1 независимо друг от друга означает водород или группу, необязательно замещенную одним или несколькими, одинаковыми или различными Rd1 и/или Re1, которая выбрана из следующих: C1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, C1-6галогеналкил, С3-7циклоалкил, С4-7циклоалкенил, С6-10арил, 5-10-членный гетероарил с 1-4 гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, азота и серы, и 3-10-членный гетероциклил с 1-5 гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, азота и серы;
каждый Rd1 независимо выбран из следующих: -ORe1, -NRe1Re1, галоген, -CN, -C(O)Re1, -C(O)ORe1, -C(O)NRe1Re1, -S(O)2Re1, -S(O)2NRe1Re1, -NHC(O)Re1, -N(C1-4алкил)C(O)Re1 и бивалентный заместитель =O, причем =O может быть заместителем только в неароматических кольцевых системах;
каждый Re1 независимо друг от друга означает водород или группу, необязательно замещенную одним или несколькими, одинаковыми или различными Rf1 и/или Rg1, которая выбрана из следующих: C1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, C1-6галогеналкил, С3-7циклоалкил, С4-7циклоалкенил, С6-10арил, 5-10-членный гетероарил с 1-4 гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, азота и серы, и 3-10-членный гетероциклил с 1-5 гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, азота и серы;
каждый Rf1 независимо выбран из следующих: -ORg1, -NRg1Rg1, галоген, -CN, -C(O)Rg1, -C(O)ORg1, -C(O)NRg1Rg1, -S(O)2Rg1, -S(O)2NRg1Rg1, -NHC(O)Rg1, -N(C1-4алкил)C(O)Rg1 и бивалентный заместитель =O, причем =O может быть заместителем только в неароматических кольцевых системах;
каждый Rg1 независимо выбран из следующих: водород, C1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, C1-6галогеналкил, С3-7циклоалкил, С4-7циклоалкенил, С6-10арил, 5-10-членный гетероарил с 1-4 гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, азота и серы, и 3-10-членный гетероциклил с 1-5 гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, азота и серы;
один из R2 и R3 представляет собой водород, а другой выбран из следующих: фенил и 5-6-членный гетероарил с 1-4 гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, азота и серы, где указанный фенил и 5-6-членный гетероарил необязательно замещен одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, выбранными из следующих: -OC1-6алкил, галоген, С1-6алкил и С1-6галогеналкил;
А выбран из следующих: фенил и пиридил, если F представляет собой углерод, или А представляет собой пиридил, если F представляет собой азот;
каждый R4 независимо выбран из следующих: Ra4 и Rb4;
каждый Ra4 независимо друг от друга представляет собой C1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими, одинаковыми или различными Rb4;
каждый Rb4 независимо выбран из следующих: -ORc4, -NRc4Rc4, галоген, -CN, -C(O)Rc4, -C(O)ORc4, -C(O)NRc4Rc4, -C(O)NRg4ORc4, -S(O)2Rc4, -S(O)2NRc4Rc4, -NHSO2Rc4, -N(C1-4алкил)SO2Rc4, -NHC(O)Rc4 и -N(C1-4алкил)C(O)Rc4;
каждый Rc4 независимо друг от друга выбран из следующих: водород и С1-6алкил;
r означает число 0, 1, 2 или 3;
n означает число 1, 2 или 3;
каждый R7 независимо выбран из следующих: галоген, C1-4алкил, -CN, С1-4галогеналкил, -ОС1-4алкил и -ОС1-4галогеналкил;
q означает число 0, 1, 2 или 3;
W, X и Y, каждый независимо, выбраны из -N= и -СН= при условии, что водород в каждом -СН= может быть заменен на заместитель R7, если он присутствует, и что максимум два из W, X и Y могут представлять собой -N=;
V представляет собой кислород или серу;
D представляет собой азот, Е представляет собой углерод и F представляет собой углерод; или
D представляет собой углерод, Е представляет собой азот и F представляет собой углерод; или
D представляет собой углерод, Е представляет собой углерод и F представляет собой азот;
или его соль.
2. Соединение по п.1 формулы (Ia) или (Ib) или (Ic)
Zoom in
или его соль.
3. Соединение по п.2 формулы (Ia*) или (Ib*) или (Ic*)
Zoom in
или его соль.
4. Соединение по любому из предыдущих пунктов,
где R1 представляет собой группу, необязательно замещенную одним или несколькими, одинаковыми или различными Rb1 и/или Rc1, которая выбрана из следующих: C1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, C1-6галогеналкил, С3-7циклоалкил, С4-7циклоалкенил, С6-10арил, 5-10-членный гетероарил с 1-4 гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, азота и серы, и 3-10-членный гетероциклил с 1-5 гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, азота и серы;
каждый Rb1 независимо выбран из следующих: -ORc1, -NRc1Rc1, галоген, -CN, -C(O)Rc1, -C(O)ORc1, -C(O)NRc1Rc1, -S(O)2Rc1, -S(O)2NRc1Rc1, -NHC(O)Rc1 и -N(С1-4алкил)C(O)Rc1;
каждый Rc1 независимо друг от друга означает водород или группу, необязательно замещенную одним или несколькими, одинаковыми или различными Rd1 и/или Re1, которая выбрана из следующих: C1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, C1-6галогеналкил, С3-7циклоалкил, С4-7циклоалкенил, С6-10арил, 5-10-членный гетероарил с 1-4 гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, азота и серы, и 3-10-членный гетероциклил с 1-5 гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, азота и серы;
каждый Rd1 независимо выбран из следующих: -ORe1, -NRe1Re1, галоген, -CN, -C(O)Re1, -C(O)ORe1, -C(O)NRe1Re1, -S(O)2Re1, -S(O)2NRe1Re1, -NHC(O)Re1 и -N(С1-4алкил)C(O)Re1;
каждый Re1 независимо друг от друга означает водород или группу, необязательно замещенную одним или несколькими, одинаковыми или различными Rf1 и/или Rg1, которая выбрана из следующих: C1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, C1-6галогеналкил, С3-7циклоалкил, С4-7циклоалкенил, С6-10арил, 5-10-членный гетероарил с 1-4 гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, азота и серы, и 3-10-членный гетероциклил с 1-5 гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, азота и серы;
каждый Rf1 независимо выбран из следующих: -ORg1, -NRg1Rg1, галоген, -CN, -C(O)Rg1, -C(O)ORg1, -C(O)NRg1Rg1, -S(O)2Rg1, -S(O)2NRg1Rg1, -NHC(O)Rg1 и -N(С1-4алкил)C(O)Rg1;
каждый Rg1 независимо выбран из следующих: водород, C1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, C1-6галогеналкил, С3-7циклоалкил, С4-7циклоалкенил, С6-10арил, 5-10-членный гетероарил с 1-4 гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, азота и серы, и 3-10-членный гетероциклил с 1-5 гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, азота и серы;
или его соль.
5. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где R3 представляет собой водород; или его соль.
6. Соединение по любому из предыдущих пунктов,
где А вместе с r заместителями R4 представляет собой
Zoom in
R8 выбран из следующих: водород, C1-6алкил, -OC1-6алкил, галоген, -CN, -С(О)ОН, -С(О)ОС1-6алкил, -C(O)NH2, -C(O)NHC1-6алкил, -С(О)N(С1-6алкил)2 и -S(О)2С1-6алкил;
R9 выбран из следующих: водород, C1-6алкил, -OC1-6алкил, галоген, -CN, -С(О)ОН, -С(О)ОС1-6алкил, -C(O)NH2, -C(O)NHC1-6алкил, -С(О)N(С1-6алкил)2 и -S(О)2С1-6алкил;
R10 выбран из следующих: водород, C1-6алкил, -OC1-6алкил, галоген, -CN, -С(О)ОН, -С(О)ОС1-6алкил, -C(O)NH2, -C(O)NHC1-6алкил, -С(О)N(С1-6алкил)2 и -S(О)2С1-6алкил;
при условии, что по меньшей мере один из R8-R10, но не все из R8-R10, представляет собой водород;
или его соль.
7. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где n означает число 1 или 2; или его соль.
8. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где каждый R7 независимо представляет собой галоген или -CN и q представляет собой 1 или 2; или его соль.
9. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где W, X и Y представляют собой -СН= при условии, что водород в каждом -СН= может быть заменен на заместитель R7, если он присутствует; или его соль.
10. Соединение, выбранное из следующих:
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
или его соль.
11. Соединение по п.10 формулы
Zoom in
или его соль.
12. Соединение по п.10 формулы
Zoom in
или его соль.
13. Соединение по п.10 формулы
Zoom in
или его соль.
14. Соединение по п.10 формулы
Zoom in
или его соль.
15. Соединение по п.10 формулы
Zoom in
или его соль.
16. Соединение по п.10 формулы
Zoom in
или его соль.
17. Соединение по п.10 формулы
Zoom in
или его соль.
18. Соединение по п.10 формулы
Zoom in
или его соль.
19. Соединение по п.10 формулы
Zoom in
или его соль.
20. Соединение по п.10 формулы
Zoom in
или его соль.
21. Соединение по п.10 формулы
Zoom in
или его соль.
22. Соединение по п.10 формулы
Zoom in
или его соль.
23. Соединение по п.10 формулы
Zoom in
или его соль.
24. Соединение по п.10 формулы
Zoom in
или его соль.
25. Соединение по п.10 формулы
Zoom in
или его соль.
26. Соединение по п.10 формулы
Zoom in
или его соль.
27. Применение соединения по любому из пп.1-26 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства, обладающего активностью ингибиторов взаимодействия MDM2-p53.
28. Применение соединения по любому из пп.1-26 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения и/или предотвращения заболевания и/или состояния, где ингибирование взаимодействия между MDM2 и р53 имеет терапевтическое действие.
29. Применение соединения по любому из пп.1-26 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения и/или предотвращения злокачественных новообразований или аутоиммунных заболеваний.
30. Способ лечения и/или предотвращения заболевания и/или состояния, где ингибирование взаимодействия между MDM2 и р53 имеет терапевтическое действие, который включает введение человеку соединения по любому из пп.1-26 или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве.
31. Способ лечения и/или предотвращения злокачественных новообразований, который включает введение человеку соединения по любому из пп.1-26 или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве.
32. Фармацевтическая композиция, которая содержит по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-26 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
33. Фармацевтический препарат, который содержит соединение по любому из пп.1-26 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно другое цитостатическое и/или цитотоксическое активное вещество.
34. Применение соединения по любому из пп.1-26 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения и/или предотвращения злокачественных новообразований или аутоиммунных заболеваний, где указанное соединение вводят перед, после или вместе по меньшей мере с одним другим цитостатическим или цитотоксическим активным веществом.
35. Способ лечения и/или предотвращения злокачественных новообразований или аутоиммунных заболеваний, который включает введение пациенту, который нуждается в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-26 или его фармацевтически приемлемой соли перед, после или вместе по меньшей мере с одним другим цитостатическим или цитотоксическим активным веществом.