Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 035989

   Библиографические данные
(11)035989    (13) B1
(21)201391233

 A ]   B ]   C ]   [ D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел:      


Документ опубликован 2020.09.09
Текущий бюллетень: 2020-09  
Все публикации: 035989  
Реестр евразийского патента: 035989  

(22)2012.02.24
(51) C07D 403/04 (2006.01)
A61K 31/416 (2006.01)
A61P 29/00(2006.01)
(43)A1 2014.02.28 Бюллетень № 02  тит.лист, описание 
(45)B1 2020.09.09 Бюллетень № 09  тит.лист, описание 
(31)61/446,732; 61/448,542
(32)2011.02.25; 2011.03.02
(33)US; US
(86)US2012/026506
(87)2012/116276 2012.08.30
(71)АРЕНА ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US)
(72)Блэкберн Энтони К., Хан Сангдон, Джонс Роберт М., Монтальбан Антонио Гарридо, Пэл Байман Б., Рютер Джейми Карин (US)
(73)АРЕНА ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US)
(74)Медведев В.Н. (RU)
(54)КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ И СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ МОДУЛЯТОРОВ КАННАБИНОИДНОГО РЕЦЕПТОРА
   Формула 
(57) 1. Способ получения безводной несольватированной кристаллической формы ((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)амида (1aS,5aS)-2-(4-оксипиразин-2-ил)-1a,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[a]пентален-4-карбоновой кислоты, включающий стадии:
1) кристаллизация ((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)амида (1aS,5aS)-2-(4-оксипиразин-2-ил)-1a,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[a]пентален-4-карбоновой кислоты из кристаллизующейся смеси с получением кристаллической формы ((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)амида (1aS,5aS)-2-(4-оксипиразин-2-ил)-1a,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[a]пентален-4-карбоновой кислоты в указанной кристаллизующейся смеси, где указанная кристаллизующаяся смесь содержит ацетонитрил и воду; и
2) выделение указанной кристаллической формы ((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)амида (1aS,5aS)-2-(4-оксипиразин-2-ил)-1a,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[a]пентален-4-карбоновой кислоты из указанной кристаллизующейся смеси с получением указанной безводной несольватированной кристаллической формы ((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)амида (1aS,5aS)-2-(4-оксипиразин-2-ил)-1a,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[a]пентален-4-карбоновой кислоты.
2. Способ по п.1, в котором указанную кристаллизацию проводят при температуре, равной от -5 до 5°C.
3. Способ по п.1 или 2, где указанную кристаллизующуюся смесь получают с помощью стадий:
1) растворение ((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)амида (1aS,5aS)-2-(4-оксипиразин-2-ил)-1a,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[a]пентален-4-карбоновой кислоты в ацетонитриле и первом количестве воды с получением первой смеси и
2) добавление второго количества воды к указанной первой смеси с получением указанной кристаллизующейся смеси.
4. Способ по п.3, в котором указанное растворение проводят при температуре, равной от 58 до 62°C.
5. Способ по п.3 или 4, в котором отношение количеств молей, содержащихся в указанной первой смеси ((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)амида (1aS,5aS)-2-(4-оксипиразин-2-ил)-1a,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[a]пентален-4-карбоновой кислоты, ацетонитрила и первого количества воды, составляет от 1,0:9,2:37,0 до 1,0:10,2:41,7.
6. Способ по любому из пп.3-5, в котором указанное добавление указанного второго количества воды к указанной первой смеси проводят с такой скоростью, что температура смеси указанного второго количества воды с указанной первой смесью равна от 25 до 80°C.
7. Способ по любому из пп.3-6, в котором отношение количеств молей, содержащихся в указанной кристаллизующейся смеси ((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)амида (1aS,5aS)-2-(4-оксипиразин-2-ил)-1a,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[a]пентален-4-карбоновой кислоты, ацетонитрила и воды в указанной кристаллизующейся смеси, составляет от 1,0:9,2:414,7 до 1,0:10,2:458,3.
8. Способ по любому из пп.1-6, в котором ((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)амид (1aS,5aS)-2-(4-оксипиразин-2-ил)-1a,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[a]пентален-4-карбоновой кислоты до указанной стадии растворения выбран из группы, включающей:
1) сольват с дихлорметаном ((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)амида (1aS,5aS)-2-(4-оксипиразин-2-ил)-1a,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[a]пентален-4-карбоновой кислоты;
2) сольват с ацетоном ((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)амида (1aS,5aS)-2-(4-оксипиразин-2-ил)-1a,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[a]пентален-4-карбоновой кислоты;
3) сольват тетрагидрофурана ((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)амида (1aS,5aS)-2-(4-оксипиразин-2-ил)-1a,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[a]пентален-4-карбоновой кислоты;
4) сольват метилэтилкетона ((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)амида (1aS,5aS)-2-(4-оксипиразин-2-ил)-1a,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[a]пентален-4-карбоновой кислоты и
5) сольват с этилацетатом ((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)амида (1aS,5aS)-2-(4-оксипиразин-2-ил)-1a,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[a]пентален-4-карбоновой кислоты; и
их смеси.
9. Способ по любому из пп.1-8, в котором указанное выделение включает отфильтровывание указанной кристаллической формы ((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)амида (1aS,5aS)-2-(4-оксипиразин-2-ил)-1а,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[a]пентален-4-карбоновой кислоты из указанной кристаллизующейся смеси.
10. Способ по любому из пп.1-8, дополнительно включающий стадию сушки указанной кристаллической формы ((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)амида (1aS,5aS)-2-(4-оксипиразин-2-ил)-1a,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[a]пентален-4-карбоновой кислоты с получением указанной безводной несольватированной кристаллической формы ((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-амида (1aS,5aS)-2-(4-оксипиразин-2-ил)-1a,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[a]пентален-4-карбоновой кислоты.
11. Способ по п.10, в котором указанную сушку проводят при температуре, равной от 15 до 80°C.
12. Способ по п.10, в котором указанную сушку проводят при давлении, равном менее 760 мм рт.ст., и при температуре, равной от 55 до 65°C.
13. Способ по любому из пп.1-12, в котором после указанного выделения указанная безводная несольватированная кристаллическая форма ((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)амида (1aS,5aS)-2-(4-оксипиразин-2-ил)-1a,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[a]пентален-4-карбоновой кислоты обладает химической чистотой, равной 98% или более.
14. Способ по любому из пп.1-13, в котором после указанного выделения указанная безводная несольватированная кристаллическая форма ((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)амида (1aS,5aS)-2-(4-оксипиразин-2-ил)-1a,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[a]пентален-4-карбоновой кислоты обладает энантиомерным избытком, составляющим 98% или более.
15. Способ по любому из пп.1-12, в котором после указанного выделения указанная безводная несольватированная кристаллическая форма ((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)амида (1aS,5aS)-2-(4-оксипиразин-2-ил)-1a,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[a]пентален-4-карбоновой кислоты обладает химической чистотой, равной 99% или более, и энантиомерным избытком, составляющим 99% или более.
16. Способ получения фармацевтической композиции, включающий стадии:
1) получение безводной несольватированной кристаллической формы ((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)амида (1aS,5aS)-2-(4-оксипиразин-2-ил)-1а,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопро­па[a]пентален-4-карбоновой кислоты по любому из пп.1-15 и
2) смешивание указанной безводной несольватированной кристаллической формы ((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)амида (1aS,5aS)-2-(4-оксипиразин-2-ил)-1a,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[a]пентален-4-карбоновой кислоты с фармацевтически приемлемым носителем.
17. Способ получения дозированной формы, включающий стадии:
1) получение безводной несольватированной кристаллической формы ((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)амида (1aS,5aS)-2-(4-оксипиразин-2-ил)-1а,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопро­па[a]пентален-4-карбоновой кислоты по любому из пп.1-16 и
2) смешивание указанной безводной несольватированной кристаллической формы ((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)амида (1aS,5aS)-2-(4-оксипиразин-2-ил)-1a,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[a]пентален-4-карбоновой кислоты с фармацевтически приемлемым носителем.
18. Безводная несольватированная кристаллическая форма ((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)амида (1aS,5aS)-2-(4-оксипиразин-2-ил)-1a,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопро­па[a]пентален-4-карбоновой кислоты.
19. Способ по любому из пп.1-17 или безводная несольватированная кристаллическая форма по п.18, где указанная безводная кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей пики, выраженные в 2q, расположенные при 8,5°±0,2° и 10,7°±0,2°.
20. Способ по любому из пп.1-17 или безводная несольватированная кристаллическая форма по п.18, где указанная безводная кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей пики, выраженные в 2q, расположенные при 8,5°±0,2°, 10,7°±0,2° и 16,9°±0,2°.
21. Способ по любому из пп.1-17 или безводная несольватированная кристаллическая форма по п.18, где указанная безводная кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей пики, выраженные в 2q, расположенные при 8,5°±0,2°, 10,7°±0,2°, 16,9°±0,2°, 25,4°±0,2° и 11,1°±0,2°.
22. Способ по любому из пп.1-17 или безводная несольватированная кристаллическая форма по п.18, где указанная безводная кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей пики, выраженные в 2q, расположенные при 8,5°±0,2°, 10,7°±0,2°, 16,9°±0,2°, 25,4°±0,2°, 11,1°±0,2°, 9,8°±0,2° и 17,4°±0,2°.
23. Способ по любому из пп.1-17 или безводная несольватированная кристаллическая форма по любому из пп.18-22, где указанная безводная кристаллическая форма характеризуется полученной с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии термограммой, содержащей эндотерму с экстраполированной температурой начала, равной от 159,6 до 169,6°C.
24. Способ по любому из пп.1-17 или безводная несольватированная кристаллическая форма по любому из пп.18-23, где указанная безводная кристаллическая форма характеризуется полученной с помощью термогравиметрического анализа термограммой, указывающей на равную 0,5% потерю массы при температуре ниже 135°C.
25. Способ по любому из пп.1-17 или безводная несольватированная кристаллическая форма по п.18, где указанная безводная кристаллическая форма характеризуется:
1) порошковой рентгенограммой, содержащей пики, выраженные в 2q, расположенные при 8,5°±0,2° и 10,7°±0,2°;
2) полученной с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии термограммой, содержащей эндотерму с экстраполированной температурой начала, равной от примерно 159,6 до примерно 169,6°C; и/или
3) полученной с помощью термогравиметрического анализа термограммой, указывающей на равную примерно 0,5% потерю массы при температуре ниже примерно 135°C.
26. Фармацевтическая композиция, содержащая безводную несольватированную кристаллическую форму ((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)амида (1aS,5aS)-2-(4-оксипиразин-2-ил)-1a,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[a]пентален-4-карбоновой кислоты по любому из пп.18-25 и фармацевтически приемлемый носитель.
27. Дозированная форма, содержащая безводную несольватированную кристаллическую форму ((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)амида (1aS,5aS)-2-(4-оксипиразин-2-ил)-1a,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[a]пентален-4-карбоновой кислоты по любому из пп.18-25 и фармацевтически приемлемый носитель.
28. Способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание безводной несольватированной кристаллической формы ((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)амида (1aS,5aS)-2-(4-оксипиразин-2-ил)-1a,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[a]пентален-4-карбоновой кислоты по любому из пп.18-25 с фармацевтически приемлемым носителем.
29. Способ получения дозированной формы, включающий смешивание безводной несольватированной кристаллической формы ((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)амида (1aS,5aS)-2-(4-оксипиразин-2-ил)-1a,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[a]пентален-4-карбоновой кислоты по любому из пп.18-25 с фармацевтически приемлемым носителем.
30. Способ лечения боли у индивидуума, включающий введение указанному нуждающемуся в нем индивидууму терапевтически эффективного количества безводной несольватированной кристаллической формы по любому из пп.18-25; фармацевтической композиции по п.26 или дозированной формы по п.27.
31. Способ лечения боли у индивидуума, включающий введение указанному нуждающемуся в нем индивидууму терапевтически эффективного количества безводной несольватированной кристаллической формы по любому из пп.18-25; фармацевтической композиции по п.26 или дозированной формы по п.27; где указанная боль связана с одним или большим количеством нарушений, выбранных из группы, включающей боль в костях, боль в суставах, боль в мышцах, зубную боль, мигрень, головную боль, воспалительную боль, невропатическую боль, боль, которая возникает вследствие побочного эффекта лекарственного средства, боль при остеоартрите, боль при раке, боль при рассеянном склерозе, аллергические реакции, нефритический синдром, склеродермию, тиреоидит, диабетическую невропатию, фибромиалгию, связанную с ВИЧ невропатию, ишиалгию и аутоиммунное патологическое состояние.
32. Способ лечения остеопороза у индивидуума, включающий введение указанному нуждающемуся в нем индивидууму терапевтически эффективного количества безводной несольватированной кристаллической формы по любому из пп.18-25; фармацевтической композиции по п.26 или дозированной формы по п.27.
33. Применение безводной несольватированной кристаллической формы по любому из пп.18-25 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения боли.
34. Применение безводной несольватированной кристаллической формы по любому из пп.18-25 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения боли, где указанная боль связана с одним или большим количеством нарушений, выбранных из группы, включающей боль в костях, боль в суставах, боль в мышцах, зубную боль, мигрень, головную боль, воспалительную боль, невропатическую боль, боль, которая возникает вследствие побочного эффекта лекарственного средства, боль при остеоартрите, боль при раке, боль при рассеянном склерозе, аллергические реакции, нефритический синдром, склеродермию, тиреоидит, диабетическую невропатию, фибромиалгию, связанную с ВИЧ невропатию, ишиалгию и аутоиммунное патологическое состояние.
35. Применение безводной несольватированной кристаллической формы по любому из пп.18-25 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения остеопороза.
36. Применение безводной несольватированной кристаллической формы по любому из пп.18-25 для лечения боли.
37. Применение безводной несольватированной кристаллической формы по любому из пп.18-25 для лечения боли, где указанная боль связана с одним или большим количеством нарушений, выбранных из группы, включающей боль в костях, боль в суставах, боль в мышцах, зубную боль, мигрень, головную боль, воспалительную боль, невропатическую боль, боль, которая возникает вследствие побочного эффекта лекарственного средства, боль при остеоартрите, боль при раке, боль при рассеянном склерозе, аллергические реакции, нефритический синдром, склеродермию, тиреоидит, диабетическую невропатию, фибромиалгию, связанную с ВИЧ невропатию, ишиалгию и аутоиммунное патологическое состояние.
38. Применение безводной несольватированной кристаллической формы по любому из пп.18-25 для лечения остеопороза.
39. Сольват, выбранный из группы, включающей
сольват с ацетоном ((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)амида (1aS,5aS)-2-(4-оксипиразин-2-ил)-1a,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[a]пентален-4-карбоновой кислоты;
сольват тетрагидрофурана ((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)амида (1aS,5aS)-2-(4-оксипиразин-2-ил)-1a,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[a]пентален-4-карбоновой кислоты;
сольват метилэтилкетона ((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)амида (1aS,5aS)-2-(4-оксипиразин-2-ил)-1a,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[a]пентален-4-карбоновой кислоты и
сольват с этилацетатом ((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)амида (1aS,5aS)-2-(4-оксипиразин-2-ил)-1a,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопропа[a]пентален-4-карбоновой кислоты.
40. Сольват по п.39, представляющий собой сольват с ацетоном ((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)амида (1aS,5aS)-2-(4-оксипиразин-2-ил)-1a,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диазациклопро­па[a]пентален-4-карбоновой кислоты.
Zoom in