Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 035946

   Библиографические данные
(11)035946    (13) B1
(21)201792095

 A ]   B ]   C ]   [ D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2020.09.04
Текущий бюллетень: 2020-09  
Все публикации: 035946  
Реестр евразийского патента: 035946  

(22)2016.03.23
(51) C07D 279/08 (2006.01)
C07D 281/02 (2006.01)
A61K 31/5415 (2006.01)
A61K 31/551 (2006.01)
A61P 31/04(2006.01)
(43)A1 2018.03.30 Бюллетень № 03  тит.лист, описание 
(45)B1 2020.09.04 Бюллетень № 09  тит.лист, описание 
(31)15160267.9
(32)2015.03.23
(33)EP
(86)EP2016/056371
(87)2016/151011 2016.09.29
(71)ЭКОЛЬ ПОЛИТЕКНИК ФЕДЕРАЛЬ ДЕ ЛОЗАНН (ЭПФЛ) (CH)
(72)Стюарт Коул (CH), Макаров Вадим Альбертович (RU)
(73)ЭКОЛЬ ПОЛИТЕКНИК ФЕДЕРАЛЬ ДЕ ЛОЗАНН (ЭПФЛ) (CH)
(74)Медведев В.Н. (RU)
(54)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДОВ 2-(ГОМО)ПИПЕРАЗИН-1,3-БЕНЗОТИАЗИН-4-ОНА
   Формула 
(57) 1. Способ получения соединения формулы (Ia), включающий следующие стадии:
(1) реакцию замещенного 2-хлор-5-(трифторметил)бензоилхлорида формулы (II) с M-SCN;
Zoom in
(2) реакцию полученного неочищенного 2-хлор-5-(трифторметил)бензоилизотиоцианата без выделения с замещенным пиперазином или гомопиперазином формулы (III)
Zoom in
(3) подкисление полученного таким образом 2-пиперазин- или 2-гомопиперазин-1,3-бензотиазин-4-она соляной кислотой с получением соединения формулы (Ia)
Zoom in
где n представляет собой 1 или 2;
R1 представляет собой линейную, разветвленную или циклическую С3-12-алкильную группу, линейную, разветвленную или циклическую С3-12-алкенильную группу или линейную или разветвленную С3-12-алкинильную группу, которые все могут быть замещены галогеном, и где одна или две СН2-группы могут быть замещены О или S,
или
Zoom in
где X представляет собой линейную или разветвленную C1-6-алкильную группу, линейную или разветвленную С2-6-алкенильную группу или линейную или разветвленную С2-6-алкинильную группу;
Y представляет собой прямую связь, О, S, NH, NMe, NEt или NPr;
Z представляет собой прямую связь или линейную или разветвленную C1-3-алкильную группу;
Q представляет собой циклопентил, циклогексил, циклогептил, фенил или нафтил, который может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогена, линейной или разветвленной C1-3-алкокси­группы, линейной или разветвленной С2-3-алкенилоксигруппы, линейной или разветвленной С2-3-алки­нилоксигруппы, моно-, ди- или трифторметила;
М представляет собой щелочной металл или NH4;
R2 представляет собой NO2 или NHOH,
где реакцию проводят в тетрагидрофуране (THF), и способ является синтезом в одном резервуаре.
2. Способ по п.1, где n равен 2.
3. Способ по п.1, где М представляет собой Na, K или NH4.
4. Способ по п.3, где М представляет собой NH4.
5. Способ по п.1, где R2 представляет собой NO2.
6. Способ по п.1, где тиоцианат M-SCN на стадии (1) выбран из тиоцианата натрия, тиоцианата калия и тиоцианата аммония.
7. Способ по любому из предшествующих пунктов, где молярное отношение M-SCN на стадии (1) относительно соединения формулы (II) составляет от 1 до 3.
8. Способ по любому из пп.6 или 7, где на стадии (1) M-SCN представляет собой тиоцианат аммония и молярное отношение M-SCN относительно соединения формулы (II) на стадии (1) составляет от 1 до 1,4.
9. Способ по любому из предшествующих пунктов, где молярное отношение замещенного пиперазина или гомопиперазина формулы (III) на стадии (2) относительно соединения формулы (II) составляет от 1 до 5.
10. Способ по п.9, где молярное отношение замещенного пиперазина или гомопиперазина формулы (III) на стадии (2) относительно соединения формулы (II) составляет от 1 до 2.
11. Способ по любому из предшествующих пунктов, где на стадии (3) используют смесь соляной кислоты с водой, метанолом, этанолом, н- или изопропанолом или этилацетатом, предпочтительно метанолом.
12. Способ по п.11, где подкисление проводят 5%-ным раствором соляной кислоты при рН 2.
13. Способ по п.1, включающий следующие стадии:
(1) реакцию замещенного 2-хлор-5-(трифторметил)бензоилхлорида формулы (II) с тиоцианатом аммония в THF, где тиоцианат аммония применяют в молярном отношении относительно соединения формулы (II) от 1 до 1,4;
(2) реакцию полученного неочищенного 2-хлор-5-(трифторметил)бензоилизотиоцианата без выделения с замещенным пиперазином или гомопиперазином формулы (III) в молярном отношении относительно соединения формулы (II) от 1 до 2;
(3) подкисление полученного 2-пиперазин- или 2-гомопиперазин-1,3-бензотиазин-4-она 5%-ным раствором соляной кислоты в метаноле при рН 2 с получением соединения формулы (Ia).
14. Способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, включающий способ по любому из пп.1-10 и последующее преобразование гидрохлорида формулы (Ia)
Zoom in
где n, R1, и R2 являются такими, как определено в п.1, в соответствующее соединение формулы (I)
Zoom in
в форме свободного основания или в форме другой фармацевтически приемлемой соли.