Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 035823

   Библиографические данные
(11)035823    (13) B1
(21)201800064

 A ]   B ]   C ]   [ D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2020.08.17
Текущий бюллетень: 2020-08  
Все публикации: 035823  
Реестр евразийского патента: 035823  

(22)2016.07.18
(51) C07D 401/14 (2006.01)
C07D 405/14 (2006.01)
C07D 413/14 (2006.01)
C07D 401/04 (2006.01)
C07D 401/12 (2006.01)
C07D 405/12 (2006.01)
C07D 471/10 (2006.01)
C07D 493/10 (2006.01)
C07D 498/10 (2006.01)
C07D 515/10(2006.01)
(43)A1 2018.09.28 Бюллетень № 09  тит.лист, описание 
(45)B1 2020.08.17 Бюллетень № 08  тит.лист, описание 
(31)62/199,330; 62/335,290
(32)2015.07.31; 2016.05.12
(33)US; US
(86)IB2016/054266
(87)2017/021805 2017.02.09
(71)ПФАЙЗЕР ИНК. (US)
(72)Бек Элизабет Мэри (GB), Бродний Майкл Аарон, Батлер Кристофер Райан, Гилберт Адам Мэтью, Хелал Кристофер Джон, Джонсон Дуглас Скотт, Макалистер Лаура Энн, Монтгомери Джастин Иан, О'нил Стивен Виктор, Роджерс Брюс Нельсон, Верхоист Патрик Роберт, Уэбб Дэмиен (US)
(73)ПФАЙЗЕР ИНК. (US)
(74)Вахнин А.М. (RU)
(54)1,1,1-ТРИФТОР-3-ГИДРОКСИПРОПАН-2-ИЛ КАРБАМАТНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И 1,1,1-ТРИФТОР-4-ГИДРОКСИБУТАН-2-ИЛ КАРБАМАТНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ MAGL
   Формула 
(57) 1. Соединение формулы I-а
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль,
в котором фрагмент "-N(R1)(R2)" представляет собой фрагмент формулы а-26 или а-13:
Zoom in
кольцо А2 представляет собой 5- или 6-членный циклоалкил или 5- или 6-членный гетероциклоалкил, содержащий один или более образующих кольцо гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из О, S и N;
t1 представляет собой 0, 1, 2 или 3;
t2 представляет собой 0, 1, 2 или 3;
t3 представляет собой 0, 1, 2 или 3;
каждый из R5 и R6 представляет собой Н;
R7 представляет собой Н или R10;
R8 представляет собой -L1-R11, -L2-R12, -L3-R13, -L4-R14, -C(R15)(Cy1)(Cy2), -C(R15)(Cy1)[-NR23-S(=O)2-Cy2] или -L5-N(-L6-Cy3)(-L7-Cy4);
каждый R9 независимо представляет собой OH, оксо, галоген, C1-4алкил, необязательно замещенный от 1 до 5 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из -OH, галогена, -CN, -NH2, -NH(C1-4алкила), -N(C1-4алкила)2, C1-4алкокси и C1-4галогеналкокси, C1-4алкокси, необязательно замещенный от 1 до 5 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из -OH, галогена, -CN, -NH2, -NH(C1-4алкила), -N(C1-4алкила)2, C1-4алкокси и C1-4галогеналкокси, или C3-6циклоалкил, необязательно замещенный от 1 до 5 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из -OH, галогена, -CN, -NH2, -NH(C1-4алкила), -N(C1-4алкила)2, C1-4алкила, C1-4галогеналкила, C1-4гидроксиалкила, C1-4алкокси и C1-4галогеналкокси;
R10 представляет собой -P(=O)(OR81)(OR82);
каждый из L1, L2, L3 и L4 независимо отсутствует или представляет собой -(CR21R22)m-, -NR23-, -О-, -C(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)2-(CR21R22)n-, -C(=O)-(CR21R22)n-, -S(=O)2-NR23-, -C(=O)-NR23-, -(CR21R22)f1-NR23-(CR21R22)f2-, -(CR21R22)f1-O-(CR21R22)f2-, -C(=O)-NR23-(CR21R22)p- или -S(=O)2-NR23-(CR21R22)p-;
L5 отсутствует или представляет собой -(CR21R22)-;
L6 отсутствует или представляет собой -(CR21R22)-;
L7 отсутствует или представляет собой -(CR21R22)- или -S(=O)2-;
R11 представляет собой 5-10-членный гетероарил, представляющий собой моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую от 5 до 10 образующих кольцо атомов, включая от одного до четырех гетероатомов, выбранных из О, S и N, необязательно замещенный одним или более независимо выбранным R31;
R12 представляет собой 4-14-членный гетероциклоалкил, представляющий собой моноциклическую или полициклическую, насыщенную или ненасыщенную неароматическую 4-14-членную кольцевую систему, содержащую один или более образующих кольцо гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из О, S и N, необязательно замещенный одним или более независимо выбранным R32;
R13 представляет собой C6-10арил, необязательно замещенный одним или более независимо выбранным R33;
R14 представляет собой C3-14циклоалкил, необязательно замещенный одним или более независимо выбранным R34;
R15 представляет собой Н, OH, галоген, C1-4алкокси, C1-4алкил или циклопропил;
каждый из R21 и R22 независимо представляет собой Н или C1-3алкил;
R23 представляет собой Н, C1-4алкил или циклопропил;
каждый из R31, R32, R33 и R34 независимо выбран из группы, включающей галоген, -OR35, -CN, C1-6алкил, C2-6алкенил и C2-6алкинил, где каждый из C1-6алкила необязательно замещен одним или более независимо выбранным R36;
каждый R35 независимо выбран из группы, включающей C1-6алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами;
каждый R36 независимо выбран из группы, включающей галоген и -OH;
каждый из R81 и R82 независимо выбран из группы, включающей Н и C1-6алкил, где каждый из C1-6алкила необязательно замещен одним или более заместителями, каждый независимо выбран из группы, включающей -N(C1-4алкил)2;
каждый Су1, Су2, Су3 и Су4 независимо выбран из группы, включающей R11, R12, R13 и R14;
каждый f1 и f2 независимо означает 0, 1 или 2 при условии, что сумма f1 и f2 составляет 1, 2 или 3;
m означает 1, 2 или 3;
n означает 1, 2 или 3;
p означает 1 или 2.
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой соединение формулы I-a1
Zoom in
3. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где
фрагмент "-N(R1)(R2)" представляет собой фрагмент формулы а-46-1, а-46-2, а-46-3, а-46-4, а-46-5, а-46-6 или а-46-7:
Zoom in
Zoom in
t2 означает 0, 1, 2 или 3;
t3 означает 0, 1 или 2;
t4 означает 0 или 1;
каждый R9b независимо представляет собой F, Cl, метил или C1-фторалкил.
4. Соединение по какому-либо из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где фрагмент "-N(R1)(R2)" представляет собой фрагмент формулы а-46-1; R8 представляет собой -L1-R11 или -L3-R13 и каждый из L1 и L3 представляет собой -C(=O)-или -S(=O)2-.
5. Соединение по какому-либо одному из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где фрагмент "-N(R1)(R2)" представляет собой фрагмент формулы а-46-2.
6. Соединение по п.5 или его фармацевтически приемлемая соль, где R8 представляет собой -O-R11 или -O-R13.
7. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где фрагмент "-N(R1)(R2)" представляет собой фрагмент формулы а-13.
8. Соединение по п.7 или его фармацевтически приемлемая соль, где R8 представляет собой -L1-R11 или -L3-R13.
9. Соединение по п.7 или его фармацевтически приемлемая соль, где R8 представляет собой -R11 или -R13.
10. Соединение по п.7 или его фармацевтически приемлемая соль, где R8 представляет собой -R11.
11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, выбранное из группы, включающей:
(2R)-1,1,1-трифтор-3-гидроксипропан-2-ил (1a,5a,6a)-6-[1-(5-метоксипиридин-2-ил)-1H-пиразол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат;
(2R)-1,1,1-трифтор-3-гидроксипропан-2-ил (1a,5a,6a)-6-[1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат;
(2R)-1,1,1-трифтор-3-гидроксипропан-2-ил 4-[(4-фторфенил)сульфонил]-1-окса-4,9-диазаспиро­[5.5]ундекан-9-карбоксилат;
(2R)-1,1,1-трифтор-3-гидроксипропан-2-ил 4-(фенилсульфонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-карбоксилат;
(2R)-1,1,1-трифтор-3-гидроксипропан-2-ил (3S)-3-[(фенилсульфонил)амино]-1-окса-8-азаспиро[4.5]­декан-8-карбоксилат;
(2R)-1,1,1-трифтор-3-гидроксипропан-2-ил (3R)-3-[(фенилсульфонил)амино]-1-окса-8-азаспиро­[4.5]декан-8-карбоксилат;
(2R)-1,1,1-трифтор-3-гидроксипропан-2-ил 4-[(3-фторфенил)сульфонил]-1-окса-4,9-диазаспиро­[5.5]ундекан-9-карбоксилат;
(2R)-1,1,1-трифтор-3-гидроксипропан-2-ил (3R)-3-[метил(фенилсульфонил)амино]-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат;
(2R)-1,1,1-трифтор-3-гидроксипропан-2-ил 3-(4-фторбензил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат;
(2R)-1,1,1-трифтор-3-гидроксипропан-2-ил 4-[(4-фторфенил)сульфонил]-3-гидрокси-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-карбоксилат;
(2R)-3,3,3-трифтор-2-[({(3R)-3-[метил(фенилсульфонил)амино]-1-окса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил}­карбонил)окси]пропил дигидрогенфосфат;
(2R)-3,3,3-трифтор-2-[({4-[(4-фторфенил)сульфонил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундец-9-ил}­карбонил)окси]пропил дигидрогенфосфат;
(2R)-3,3,3-трифтор-2-[({4-[(3-фторфенил)сульфонил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундец-9-ил}­карбонил)окси]пропил дигидрогенфосфат;
1,1,1-трифтор-3-гидроксипропан-2-ил 4-[1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразол-3-ил]­пиперидин-1-карбоксилат;
(2R)-1,1,1-трифтор-3-гидроксипропан-2-ил 4-(4-фторбензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-карбоксилат;
(2R)-1,1,1-трифтор-3-гидроксипропан-2-ил 4-[(3,4-дифторфенил)сульфонил]-1-окса-4,9-диазаспиро­[5.5]ундекан-9-карбоксилат;
(2R)-1,1,1-трифтор-3-гидроксипропан-2-ил 4-[(4-этинилфенил)сульфонил]-1-окса-4,9-диазаспиро­[5.5]ундекан-9-карбоксилат;
(2R)-1,1,1-трифтор-3-гидроксипропан-2-ил 3-(4-фторбензил)-2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]­декан-8-карбоксилат;
(2R)-3,3,3-трифтор-2-({[4-(фенилсульфонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундец-9-ил]карбонил}окси)­пропил дигидрогенфосфат;
(2R)-1,1,1-трифтор-3-гидроксипропан-2-ил 3-{[(4-фторфенил)сульфонил](метил)амино}-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат, DIAST-1;
(2R)-1,1,1-трифтор-3-гидроксипропан-2-ил 3-{[(4-фторфенил)сульфонил](метил)амино}-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат, DIAST-2;
(2R)-1,1,1-трифтор-3-гидроксипропан-2-ил (3R)-3-[(циклопропилсульфонил)(метил)амино]-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат;
(2R)-1,1,1-трифтор-3-гидроксипропан-2-ил 3-[бензоил(метил)амино]-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат;
(2R)-1,1,1-трифтор-3-гидроксипропан-2-ил (3R)-3-{[(циклопропилметил)сульфонил](метил)амино}-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат;
(2R)-1,1,1-трифтор-3-гидроксипропан-2-ил 3-[3-(трифторметокси)фенил]-1-окса-8-азаспиро[4.5]­декан-8-карбоксилат;
(2R)-1,1,1-трифтор-3-гидроксипропан-2-ил 2-(циклопентилкарбонил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат;
(2R)-1,1,1-трифтор-3-гидроксипропан-2-ил (3R)-3-{метил[(2,2,2-трифторэтил)сульфонил]амино}-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат;
(2R)-1,1,1-трифтор-3-гидроксипропан-2-ил (3R)-3-{метил[(2-метилпропил)сульфонил]амино}-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат;
(2R)-1,1,1-трифтор-3-гидроксипропан-2-ил (3R)-3-[(циклопропилацетил)(метил)амино]-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат;
(2R)-3,3,3-трифтор-2-({[(3R)-3-{[(4-фторфенил)сульфонил](метил)амино}-1-окса-8-азаспиро[4.5]­дец-8-ил]карбонил}окси)пропил дигидрогенфосфат;
(2R)-3,3,3-трифтор-2-[({(3R)-3-[метил(фенилсульфонил)амино]-1-окса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил}­карбонил)окси]пропил фосфат, динатриевую соль;
(2R)-3,3,3-трифтор-2-[({4-[(4-фторфенил)сульфонил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундец-9-ил}­карбонил)окси]пропил фосфат, динатриевую соль;
(2R)-3,3,3-трифтор-2-[({4-[(4-фторфенил)сульфонил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундец-9-ил}­карбонил)окси]пропил фосфат, соль (бис)-L-лизина;
(2R)-3,3,3-трифтор-2-[({4-[(3-фторфенил)сульфонил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундец-9-ил}­карбонил)окси]пропил фосфат, динатревую соль;
(2R)-3,3,3-трифтор-2-({[4-(фенилсульфонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундец-9-ил]карбонил}­окси)пропил фосфат, динатриевую соль;
(2R)-3,3,3-трифтор-2-[({(3R)-3-[метил(фенилсульфонил)амино]-1-окса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил}­карбонил)окси]пропил фосфат, соль (бис)-L-лизина;
(2R)-3,3,3-трифтор-2-({[4-(фенилсульфонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундец-9-ил]карбонил}­окси)пропил фосфат, соль (бис)-L-лизина и
(2R)-3,3,3-трифтор-2-({[(3R)-3-{[(4-фторфенил)сульфонил](метил)амино}-1-окса-8-азаспиро­[4.5]дец-8-ил]карбонил}окси)пропил фосфат, соль (бис)-L-лизина.
12. Соединение по п.1, представляющее собой (2R)-1,1,1-трифтор-3-гидроксипропан-2-ил (1a,5a,6a)-6-[1-(5-метоксипиридин-2-ил)-1H-пиразол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат, или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Соединение по п.1, представляющее собой (2R)-1,1,1-трифтор-3-гидроксипропан-2-ил 4-[(4-фторфенил)сульфонил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-карбоксилат, или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Соединение по п.1, представляющее собой (2R)-1,1,1-трифтор-3-гидроксипропан-2-ил 4-(фенилсульфонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-карбоксилат, или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Соединение по п.1, представляющее собой (2R)-1,1,1-трифтор-3-гидроксипропан-2-ил (3R)-3-[метил(фенилсульфонил)амино]-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат, или его фармацевтически приемлемая соль.
16. Соединение по п.1, представляющее собой (2R)-1,1,1-трифтор-3-гидроксипропан-2-ил 3-{[(4-фторфенил)сульфонил](метил)амино}-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат, DIAST-1; или (2R)-1,1,1-трифтор-3-гидроксипропан-2-ил 3-{[(4-фторфенил)сульфонил](метил)амино}-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат, DIAST-2, или его фармацевтически приемлемая соль.
17. Соединение по п.1, представляющее собой (2R)-3,3,3-трифтор-2-[({(3R)-3-[метил(фенилсульфонил)амино]-1-окса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил}карбонил)окси]пропил дигидрогенфосфат, или его фармацевтически приемлемая соль.
18. Соединение по п.1, представляющее собой (2R)-3,3,3-трифтор-2-[({4-[(4-фторфенил)сульфонил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундец-9-ил}карбонил)окси]пропил дигидрогенфосфат, или его фармацевтически приемлемая соль.
19. Соединение по п.1, представляющее собой (2R)-3,3,3-трифтор-2-({[(3R)-3-{[(4-фторфенил)сульфонил](метил)амино}-1-окса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил]карбонил}окси)пропил дигидрогенфосфат, или его фармацевтически приемлемая соль.
20. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания или расстройства, опосредованного моноацилглицерол-липазой (MAGL), содержащая терапевтически эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по какому-либо из пп.1-19 и фармацевтически приемлемый носитель.
21. Способ лечения MAGL-опосредованного заболевания или расстройства у млекопитающего, в котором указанному млекопитающему вводят терапевтически эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по какому-либо из пп.1-19.
22. Способ по п.21, где расстройство представляет собой воспалительное заболевание.
23. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по какому-либо из пп.1-19 для получения лекарственного средства для лечения MAGL-опосредованного заболевания или расстройства.
24. Применение по п.23, где расстройство представляет собой воспалительное заболевание.
25. Способ ингибирования MAGL, включающий контактирование MAGL с соединением или его фармацевтически приемлемой солью по какому-либо одному из пп.1-19.