Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 035791

   Библиографические данные
(11)035791    (13) B1
(21)201791617

 A ]   B ]   C ]   [ D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2020.08.11
Текущий бюллетень: 2020-08  
Все публикации: 035791  
Реестр евразийского патента: 035791  

(22)2016.03.17
(51) C07K 14/575 (2006.01)
C07K 14/47(2006.01)
(43)A1 2018.02.28 Бюллетень № 02  тит.лист, описание 
(45)B1 2020.08.11 Бюллетень № 08  тит.лист, описание  последовательности 
(31)15159737.4
(32)2015.03.18
(33)EP
(86)EP2016/055793
(87)2016/146739 2016.09.22
(71)ЗИЛЭНД ФАРМА А/С (DK); БЁРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГМБХ (DE)
(72)Юст Расмус, Деммер Оливер, Гим Лисе, Вилладсен Йеспер Слот, Мунк Хенрик Кофод, Скарбалиене Йоланта, Дерябина Мария Александровна (DK), Хампрехт Дитер Вольфганг (DE), Матисен Йеспер Мосольфф (DK)
(73)ЗИЛЭНД ФАРМА А/С (DK); БЁРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГМБХ (DE)
(74)Нилова М.И. (RU)
(54)АНАЛОГИ АМИЛИНА
   Формула 
(57) 1. Аналог амилина, который представляет собой соединение формулы
Zoom in
где
R1 представляет собой водород, С1-4ацил, бензоил или С1-4алкил или группу М, увеличивающую период полужизни, причем М необязательно соединена с Z линкерной группой L;
R2 представляет собой ОН или NHR3, где R3 представляет собой водород или C1-3алкил; и
Z представляет собой аминокислотную последовательность формулы I
Zoom in
где
X3 выбран из группы, состоящей из Asn, Gly, Pro и Gln;
Х10 выбран из группы, состоящей из Gln, Asp и Glu;
Х14 выбран из группы, состоящей из Asp, His, Asn и Aad;
Х17 выбран из группы, состоящей из His, Asn, Gln, Glu, Thr, Val, Lys и Aad;
X19-X20 выбран из группы, состоящей из Ser-Ser, Val-Val, Ser-Val и Val-Ser или отсутствует;
Х31 выбран из группы, состоящей из Asp, Glu и Asn;
Х35 выбран из группы, состоящей из Asp, Glu, Asn, Ser, Phe, Orn, Aad, Gly и Thr; и
X37 выбран из группы, состоящей из Pro, Apr и Hyp;
и причем это соединение содержит по меньшей мере один остаток, который выбран из следующих вариантов:
X3 представляет собой Gln;
Х14 представляет собой His, Asn или Aad;
Х17 представляет собой Asn, Gln, Glu, Thr или Aad;
X19-X20 представляет собой Val-Ser или Ser-Val; и
Х35 представляет собой Ser, Phe, Orn, Aad, Gly или Thr;
или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, причем указанный аналог амилина обладает агонистической активностью в отношении одного или нескольких из hAMYR1, hAMYR2 и hAMYR3.
2. Аналог амилина по п.1, в котором:
(a) Х31 представляет собой Glu;
(b) X19-X20 представляет собой Ser-Ser или отсутствует; и/или
(c) Х37 представляет собой Hyp или Pro.
3. Аналог амилина по п.1, в котором Z представляет собой аминокислотную последовательность формулы II
Zoom in
где
X3 выбран из группы, состоящей из Asn, Gly и Gln;
Х10 выбран из группы, состоящей из Gln, Asp и Glu;
Х14 выбран из группы, состоящей из Asp, His и Aad;
Х17 выбран из группы, состоящей из His, Asn, Gln, Glu, Lys и Aad;
X19-X20 представляет собой Ser-Ser или отсутствует;
Х35 выбран из группы, состоящей из Asp, Glu, Asn, Ser, Orn, Aad, Gly и Thr; и
X37 выбран из группы, состоящей из Pro и Hyp;
и при этом это соединение содержит по меньшей мере один остаток, который выбран из следующих вариантов:
X3 представляет собой Gln;
Х14 представляет собой His или Aad;
Х17 представляет собой Asn, Gln, Glu или Aad; и
Х35 представляет собой Ser, Phe, Orn, Aad, Gly или Thr.
4. Аналог амилина по любому из предыдущих пунктов, в котором Х17 выбран из His и Gln.
5. Аналог амилина по п.1, в котором Z представляет собой аминокислотную последовательность формулы III
Zoom in
где
X3 выбран из группы, состоящей из Asn, Gly и Gln;
Х10 выбран из группы, состоящей из Gln, Asp и Glu;
Х14 выбран из группы, состоящей из Asp, His и Aad;
Х17 выбран из группы, состоящей из His и Gln;
Х19-Х20 представляет собой Ser-Ser или отсутствует;
Х35 выбран из группы, состоящей из Asp, Glu, Asn, Aad и Gly; и
X37 выбран из группы, состоящей из Pro и Hyp;
и при этом это соединение содержит по меньшей мере один остаток, который выбран из следующих:
X3 представляет собой Gln;
Х14 представляет собой His или Aad;
Х17 представляет собой Gln; и
Х35 представляет собой Aad.
6. Аналог амилина по любому из предыдущих пунктов, в котором:
(i) X10 выбран из Gln и Glu;
и/или
Х35 выбран из Asp, Glu, Asn и Aad;
(ii) X3 выбран из Asn и Gly, и/или Х17 представляет собой Gln; и/или
(iii) Х35 представляет собой Asn, и/или Х37 представляет собой Hyp.
7. Аналог амилина по любому из пп.1-5, в котором:
X3 представляет собой Gln;
Х10 выбран из Glu и Asp;
Х14 выбран из His и Aad;
Х35 выбран из Gly и Asn; и
Х37 выбран из Pro и Hyp.
8. Аналог амилина по любому из предыдущих пунктов:
(i) содержащий следующие остатки:
X3 представляет собой Gly;
Х10 выбран из Glu и Asp;
Х14 выбран из His и Aad;
Х35 выбран из Gly и Asn; и
Х37 выбран из Pro и Hyp;
(ii) содержащий следующие остатки:
Gly3+Glu10;
Asn3+Glu10;
Gln3+Glu10;
Asn3+Gln10 или
Gln3+Asp10;
(iii) в котором Х14 выбран из His и Aad, и/или Х17 представляет собой Gln;
(iv) содержащий следующие остатки:
Gln17+Glu31+Hyp37;
Gly3+Glu10+His14;
Asn3+Glu10+His14;
Gln3+Glu10+His14;
Gly3+Glu10+Aad14;
Gly3+Glu10+Asp14;
Asp10+Aad14;
His14+Glu31+Pro37
His14+Glu31+Hyp37
Aad14+Glu31+Pro37;
Aad14+Glu31+Hyp37;
Gly3+Glu31 или
Gly3+Glu10+Glu31+Asn35+Hyp37.
(v) в котором Х19-Х20 представляет собой Ser-Ser, необязательно содержащий остатки Gly3+Ser19+Ser20+Glu31 или
Gly3+Glu10+Ser19+Ser20+Glu31+Asn35+Hyp37.
9. Аналог амилина по любому из предыдущих пунктов, в котором Z представляет собой
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
 
10. Аналог амилина, который представляет собой соединение формулы
Zoom in
где
R1 представляет собой водород, С1-4ацил, бензоил или С1-4алкил или функциональную группу М, увеличивающую период полужизни, причем М необязательно соединена с Z посредством линкерной функциональной группы L;
R2 представляет собой ОН или NHR3, где R3 представляет собой водород или C1-3алкил; и
Z представляет собой аминокислотную последовательность, которая выбрана из группы,состоящей из
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Аналог амилина по любому из предыдущих пунктов, в котором R1 представляет собой М- или M-L-.
12. Аналог амилина по п.11, в котором М представляет собой алканоильную группу, причем необязательно М выбрана из 15-карбоксипентадеканоила, 17-карбоксигептадеканоила и 19-карбоксинонадеканоила.
13. Аналог амилина по любому из предыдущих пунктов, в котором R1 представляет собой M-L-, и L представляет собой остаток аминокислоты, которая выбрана из группы, состоящей из Gly, Pro, Ala, Val, Leu, Ile, Met, Cys, Phe, Tyr, Trp, His, Lys, Arg, Gln, Asn, a-Glu, g-Glu, e-Lys, Asp, b-Asp, Ser, Thr, Gaba, Aib, b-Ala, 4-аминобутаноила, 5-аминопентаноила, 6-аминогексаноила, 7-аминогептаноила, 8-аминооктаноила, 9- аминононаноила, 10-аминодеканоила и 8Ado, например, где L представляет собой остаток g-Glu.
14. Аналог амилина по любому из предыдущих пунктов, в котором R2 представляет собой NH2.
15. Аналог амилина по п.1, который выбран из группы, состоящей из
Zoom in
Zoom in
Zoom in
Zoom in
где [19CD] представляет собой [19-карбоксинонадеканоил];
и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.
16. Аналог амилина по п.10, который выбран из группы, состоящей из
Zoom in
17. Аналог амилина по любому из предыдущих пунктов, содержащий внутримолекулярный дисульфидный мостик, образованный между остатками цистеина, присутствующими в положениях 2 и 7 аминокислотной последовательности.
18. Фармацевтическая композиция для доставки аналога амилина субъекту, содержащая аналог амилина по любому из пп.1-17 в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, вспомогательным веществом или наполнителем.
19. Устройство для доставки аналога амилина субъекту, содержащее аналог амилина по любому из пп.1-17, для доставки указанного аналога амилина субъекту, необязательно дополнительно содержащее противодиабетическое средство, средство против ожирения, средство для лечения метаболического синдрома, антидислипидемическое средство, гипотензивное средство, ингибитор протонной помпы или противовоспалительное средство.
20. Применение аналога амилина по любому из пп.1-17 в
(a) способе лечения, подавления или снижения увеличения массы тела, стимуляции снижения массы тела, уменьшения потребления пищи и/или уменьшения чрезмерной массы тела;
(b) способе лечения ожирения, морбидного ожирения, ожирения перед хирургическим вмешательством, воспаления, связанного с ожирением, заболевания желчного пузыря, связанного с ожирением, вызванных ожирением синдрома обструктивного апноэ во сне и респираторных патологий, дистрофии хряща, остеоартрита или осложнений ожирения или избыточной массы тела, связанных с репродуктивным здоровьем, таких как бесплодие;
(c) способе предотвращения или лечения болезни Альцгеймера, диабета, диабета 1 типа, диабета 2 типа, преддиабета, синдрома резистентности к инсулину, нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ), болезненных состояний, связанных с повышенными уровнями глюкозы в крови, метаболического заболевания, включая метаболический синдром, гипергликемии, гипертензии, атерогенной дислипидемии, стеатоза печени ("жирового перерождения печени"), почечной недостаточности, артериосклероза (например, атеросклероза), макрососудистого заболевания, микрососудистого заболевания, диабетического сердца (включая диабетическую кардиомиопатию и сердечную недостаточность как осложнение диабета), ишемической болезни сердца, заболевания периферических артерий или инсульта, а дополнительно комбинаций указанных заболеваний;
(d) способе понижения уровней циркулирующих ЛПНП и/или увеличения соотношения ЛПВП/ЛПНП.
21. Применение по п.20, характеризующееся тем, что указанное ожирение сопровождается по меньшей мере одним связанным с избыточным весом коморбидным состоянием, таким как диабет (например, диабет 2 типа), гипертензия, дислипидемия, синдром обструктивного апноэ во сне и сердечно-сосудистое заболевание.
22. Применение по любому из пп.20 и 21, характеризующееся тем, что указанный аналог амилина вводят в сочетании с противодиабетическим средством, средством против ожирения, средством для лечения метаболического синдрома, антидислипидемическим средством, гипотензивным средством, ингибитором протонной помпы или противовоспалительным средством.
23. Применение по п.22, характеризующееся тем, что:
(a) указанное противодиабетическое средство представляет собой метформин, сульфонилмочевину, глинид, ингибитор ДПП IV (дипептидилпептидазы IV), глитазон, агонист рецептора ГПП-1 (глюкагоноподобного пептида 1), ингибитор SGLT2 (натрий-глюкозного транспортера 2), агонист GPR40, инсулин или аналог инсулина;
(b) указанное средство против ожирения представляет собой пептид YY или аналог указанного пептида, нейропептид Y (NPY) или аналог указанного нейропептида, антагонист каннабиноидного рецептора 1, ингибитор липазы, проостровковый пептид человека (HIP), агонист рецептора меланокортина 4, агонист рецептора ГПП-1, ОрлистатÔ, СибутраминÔ, фентермин, антагонист рецептора меланиноконцентрирующего гормона 1, ССК (холецистокинин), амилин, прамлинтид или лептин;
(c) указанное гипотензивное средство представляет собой ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, блокатор ангиотензинового рецептора II, диуретическое средство, бета-блокатор или блокатор кальциевого канала;
(d) указанное антидислипидемическое средство представляет собой статин, фибрат, ниацин, ингибитор PSCK9 (пропротеиновой конвертазы субтилизин/кексин типа 9) или ингибитор всасывания холестерина;
(e) указанный ингибитор протонной помпы представляет собой средство типа производного бензимидазола или типа производного имидазопиридина;
(f) указанное противовоспалительное средство представляет собой стероид или кортикостероид, нестероидное противовоспалительное средство (НПВС), ингибитор ЦОГ II (циклооксигеназы II), 5-аминосалициловую кислоту или метформин.