Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 035768

   Библиографические данные
(11)035768    (13) B1
(21)201690391

 A ]   B ]   C ]   [ D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: A     


Документ опубликован 2020.08.07
Текущий бюллетень: 2020-08  
Все публикации: 035768  
Реестр евразийского патента: 035768  

(22)2010.11.15
(51) A01N 43/78 (2006.01)
A61K 31/425(2006.01)
(43)A1 2016.08.31 Бюллетень № 08  тит.лист, описание 
(45)B1 2020.08.07 Бюллетень № 08  тит.лист, описание 
(31)61/261,301; 61/262,474
(32)2009.11.13; 2009.11.18
(33)US; US
(62)201290323; 2010.11.15
(71)СЕЛДЖИН ИНТЕРНЭШНЕЛ II САРЛ (CH)
(72)Мартинборуг Эстер, Боэм Маркус Эф, Йегер Адам Ричард, Тамийя Юнко, Хуанг Лиминг, Брэнчмэри Ингурути, Мурджани Маниша, Тимони Грэгг Алан, Брукс Джэнифер Эл, Пич Роберт, Скот Фиона Лоррэйн, Хансон Майкл Ален (US)
(73)РЕЦЕПТОС ЛЛК (US)
(74)Нюховский В.А. (RU)
(54)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩЕГО ИНДАНОВУЮ ГРУППУ С ХИРАЛЬНЫМ АТОМОМ УГЛЕРОДА В ПЯТИЧЛЕННОМ КОЛЬЦЕ ИНДАНОВОЙ ГРУППЫ
   Формула 
(57) 1. Способ получения соединения, содержащего индановую группу с хиральным атомом углерода в пятичленном кольце индановой группы, где соединение энантиомерно обогащено относительно хирального атома углерода, где соединение представляет собой
Zoom in
способ включает следующие стадии:
(i) получение соединения, включающего индановую группу, где кольцевой атом углерода пятичленного кольца индановой группы, где необходимо хиральное замещение, имеет оксогруппу, замещающую этот атом углерода, а соединение имеет следующую структуру:
Zoom in
(ii) реакция соединения стадии (i) с хиральным реагентом, где хиральный агент представляет собой хиральный сульфинамид в форме RS(=O)NH2, где R выбран из группы, состоящей из трет-бутила, разветвленного C2-6 алкила и C3-8 циклоалкила, с образованием соединения с одной из следующих структур:
Zoom in
(iii) образование хирального центра при атоме углерода индановой группы, ранее связанного с оксогруппой, реакцией соединения стадии (ii) с восстанавливающим агентом, с образованием соединения с одной из следующих структур:
Zoom in
(iv) преобразование соединения стадии (iii) в хиральный амин с образованием соединения с одной из следующих структур:
Zoom in
(v) преобразование соединения стадии (iv) в защищенный хиральный амин с образованием соединения с одной из следующих структур, где P представляет собой защитную группу трет-бутилоксикарбонил (Boc):
Zoom in
(vi) реакция соединения стадии (v) с R" - галогенидом с образованием соединения с одной из следующих структур, где R" представляет собой C1-4 алкил, где C1-4 алкил необязательно замещен 1 или несколькими заместителями, определенными R2, каждый R2 независимо может представлять собой H, галоген, OH, оксогруппу, =NH, NH2, -СООН, F, -NHR1, -N(R5R5), -SO2-R1, -SO2-N(R5R5), -N(R1)-SO2-R1, -COOR1, -OCO-R1, -CO-N(R5R5), -N(R1)-COR1, C1-3 алкил, C1-3 алкоксигруппу и кольцевую группу, необязательно замещенную R4, где такая кольцевая группа представляет собой пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, пирролидинил, пиразолил, тиазолил, имидазолил, бензимидазолил, азетидинил, циклобутинил или фенил, каждый R4 независимо может представлять собой галоген, OH, -NH2, -NHR1, -N(R1R1), -СООН, -COOR1, -NHCO-R1, каждый R1 независимо может представлять собой C1-4 алкил или H, каждый R5 независимо может представлять собой C1-4 алкил или H, или альтернативно два R5 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 4-, 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом, где такой дополнительный гетероатом представляет собой О или N, где такой гетероцикл необязательно замещен -ОН, -NH2, -N(R1R1), н-гидрокси C1-4 алкилом, -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-COOR1, каждый m независимо обозначает 0, 1, 2 или 3,
Zoom in
и
(vii) обработка соединения стадии (vi) гидроксиламином или хлоргидратом гидроксиламина для преобразования цианозаместителя в гидроксиамидин в 4 положении инданового фрагмента с образованием соединения с одной из следующих структур:
Zoom in
2. Способ по п.1, в котором
соединение, образованное на стадии (ii), представляет собой
Zoom in
соединение, образованное на стадии (iii), представляет собой
Zoom in
соединение, образованное на стадии (iv), представляет собой
Zoom in
соединение, образованное на стадии (v), представляет собой
Zoom in
соединение, образованное на стадии (vi), представляет собой
Zoom in
и соединение, образованное на стадии (vii), представляет собой
Zoom in
3. Способ по п.1, в котором соединение, образованное на стадии (ii), представляет собой
Zoom in
соединение, образованное на стадии (iii), представляет собой
Zoom in
соединение, образованное на стадии (iv), представляет собой
Zoom in
соединение, образованное на стадии (v), представляет собой
Zoom in
соединение, образованное на стадии (vi), представляет собой
Zoom in
и соединение, образованное на стадии (vii), представляет собой
Zoom in
4. Способ по п.1, в котором соединение на стадии (ii) имеет следующую структуру:
Zoom in
соединение на стадии (iii) имеет следующую структуру:
Zoom in
в котором соединение на стадии (iv) имеет следующую структуру:
Zoom in
в котором соединение на стадии (v) имеет следующую структуру:
Zoom in
в котором соединение на стадии (vi) имеет следующую структуру:
Zoom in
в котором соединение на стадии (vii) имеет следующую структуру:
Zoom in
причем способ далее включает
(viii) контактирование соединения на стадии (vii) с замещенной бензойной кислотой и конденсирующим реагентом для образования соединения, имеющего следующую структуру:
Zoom in
и
(ix) снятие защитной группы в соединении на стадии (viii) для образования соединения, имеющего следующую структуру:
Zoom in
5. Способ по п.1, в котором соединение на стадии (ii) имеет следующую структуру:
Zoom in
соединение на стадии (iii) имеет следующую структуру:
Zoom in
соединение на стадии (iv) имеет следующую структуру:
Zoom in
соединение на стадии (v) имеет следующую структуру:
Zoom in
соединение на стадии (vi) имеет следующую структуру:
Zoom in
соединение на стадии (vii) имеет следующую структуру:
Zoom in
причем способ далее включает
(viii) контактирование соединения на стадии (vii) с замещенной бензойной кислотой и конденсирующим реагентом для образования соединения, имеющего следующую структуру:
Zoom in
и
(ix) снятие защитной группы в соединении на стадии (viii) для образования соединения, имеющего следующую структуру:
Zoom in
6. Способ по п.1, в котором хиральный реагент представляет собой t-Bu-S(=O)NH2.
7. Способ по п.6, в котором соединение, образованное на стадии (ii), имеет одну из следующих структур:
Zoom in
8. Способ по п.6, в котором соединение, образованное на стадии (iii), имеет одну из следующих структур:
Zoom in
9. Способ по п.1, в котором стадия (vii) выполняется в присутствии основания.
10. Способ по п.1, который дополнительно включает стадию
(viii) контактирование соединения стадии (vii) с замещенной бензойной кислотой и связующим реагентом для образования соединения с одной из следующих структур:
Zoom in
11. Способ по п.10, в котором конденсирующий реагент представляет собой смесь, состоящую из гидроксибензотриазола (HOBt) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDC).
12. Способ по п.10, в котором P представляет собой Boc, R" представляет собой CH2CH2-OTBS, а соединение стадии (viii) имеет одну из следующих структур:
Zoom in
13. Способ по п.10, в котором образование соединения стадии (viii) происходит с одной из следующих промежуточных структур:
Zoom in
14. Способ по п.12, в котором образование соединения стадии (viii) происходит с одной из следующих промежуточных структур:
Zoom in
15. Способ по п.1, в котором соединение стадии (vii) энантиомерно обогащено не менее чем на 90%.
16. Способ по п.1, в котором соединение стадии (vii) энантиомерно обогащено не менее чем на 95%.
17. Способ по п.16, в котором соединение стадии (vii) энантиомерно обогащено не менее чем на 98%.
18. Способ по п.17, в котором соединение стадии (vii) энантиомерно обогащено не менее чем на 99%.
19. Способ по п.12, который дополнительно включает стадию
(ix) снятие защиты соединения стадии (viii) с целью образования соединения, имеющего одну из следующих структур:
Zoom in
20. Способ по п.19, в котором соединение стадии (ix) представляет собой
Zoom in
21. Способ по п.19, в котором соединение стадии (ix) представляет собой
Zoom in
22. Способ по п.4, в котором образование соединения стадии (viii) происходит с использованием следующей промежуточной структуры:
Zoom in
23. Способ по п.5, в котором образование соединения стадии (viii) происходит с использованием следующей промежуточной структуры:
Zoom in
24. Способ по любому из пп.4, 5, в котором стадия (ii) выполняется в присутствии Ti(OEt)4.
25. Способ по любому из пп.4, 5, в котором восстановитель из стадии (iii) представляет собой борогидрид натрия.
26. Способ по любому из пп.4, 5, в котором стадия (iv) выполняется в присутствии соляной кислоты.
27. Способ по любому из пп.4, 5, в котором стадия (v) выполняется путем добавления ди-трет-бутилдикарбоната (Boc2O), а P представляет собой Boc.
28. Способ по любому из пп.4, 5, в котором стадия (vi) выполняется в присутствии гидрида натрия.
29. Способ по любому из пп.4, 5, в котором стадия (vii) выполняется в присутствии гидрохлорида гидроксиламина и триметиламина.
30. Способ по любому из пп.4, 5, в котором конденсирующий реагент стадии (viii) представляет собой смесь, состоящую из гидроксибензотриазола (HOBt) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбо­диимида (EDC).
31. Способ по п.30, в котором смесь нагревают при температуре 75-95°С в течение 8-12 ч.
32. Способ по любому из пп.4, 5, в котором стадия (ix) выполняется в присутствии соляной кислоты.
33. Способ по любому из пп.18-21, в котором соединение стадии (viii) энантиомерно обогащено не менее чем на 90%.
34. Способ по любому из пп.18-21, в котором соединение стадии (viii) энантиомерно обогащено не менее чем на 95%.
35. Способ по любому из пп.18-21, в котором соединение стадии (viii) энантиомерно обогащено не менее чем на 98%.
36. Способ по любому из пп.18-21, в котором соединение стадии (viii) энантиомерно обогащено не менее чем на 99%.