Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 035767

   Библиографические данные
(11)035767    (13) B1
(21)201791249

 A ]   B ]   C ]   [ D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2020.08.07
Текущий бюллетень: 2020-08  
Все публикации: 035767  
Реестр евразийского патента: 035767  

(22)2015.12.07
(51) C07K 14/705 (2006.01)
A61K 38/17 (2006.01)
A61P 35/00(2006.01)
(43)A1 2017.11.30 Бюллетень № 11  тит.лист, описание 
(45)B1 2020.08.07 Бюллетень № 08  тит.лист, описание 
(31)1421647.7
(32)2014.12.05
(33)GB
(86)EP2015/078892
(87)2016/087680 2016.06.09
(71)АМКЬЮР ГМБХ; РУПРЕХТ-КАРЛС-УНИВЕРЗИТЕТ (DE)
(72)Матцке-Оги Александра (DE), Ориан-Руссо Вероник (FR), Хаберкорн Уве, Линднер Томас, Мир Вальтер (DE)
(73)АМКЬЮР ГМБХ; РУПРЕХТ-КАРЛС-УНИВЕРЗИТЕТ (DE)
(74)Медведев В.Н. (RU)
(54)ПОЛУЧАЕМЫЕ ИЗ CD44v6 ЦИКЛИЧЕСКИЕ ПЕПТИДЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ И СВЯЗАННЫХ С АНГИОГЕНЕЗОМ ЗАБОЛЕВАНИЙ
   Формула 
(57) 1. Соединение, содержащее
циклический пептид, содержащий аминокислотную последовательность
(i) X1-X6-X7-R-W-H-X11,
(ii) X1-X6-X7-R-W-H-X11,
(iii) X1-X7-R-W-H-X11,
(iv) X1-X6-R-W-H-X11 или
(v) X1-R-W-H-Х11,
где аминокислота X1 выбрана из группы, состоящей из аминокислот K, R, N или Q, предпочтительно X1 представляет собой аминокислоту K,
где аминокислота Х6 выбрана из группы, состоящей из аминокислот G, А, V, L и I, предпочтительно Х6 представляет собой аминокислоту G,
где Х7 выбрана из группы, состоящей из аминокислот K, R, N и Q, предпочтительно Х7 представляет собой N, и
где X11 представляет собой аминокислоту D или Е, предпочтительно X11 представляет собой аминокислоту Е,
при этом указанное соединение содержит химическую связь между двумя смежными аминокислотами циклического пептида, которая не является химической связью между N-концом первой аминокислоты и С-концом второй аминокислоты двух смежных аминокислот, или циклический пептид, содержащий химическую связь, выбранную из группы, состоящей из химической связи между N-концевой аминогруппой аминокислоты и боковой цепью аминокислоты, химической связи между С-концевой карбоксильной группой аминокислоты и боковой цепью аминокислоты и химической связи между боковой цепью аминокислоты первой аминокислоты циклического пептида и боковой цепью аминокислоты второй аминокислоты циклического пептида,
где соединение блокирует активацию cMet и Erk.
2. Соединение по п.1, где циклический пептид содержит, необязательно состоит из аминокислотной последовательности
K-R-W-H-E (SEQ ID NO: 34),
K-N-R-W-H-E (SEQ ID NO: 35),
K-G-N-R-W-H-E (SEQ ID NO: 36).
3. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где указанный пептид не содержит аминокислотную последовательность N-R-W-H-E (SEQ ID NO: 2), аминокислотную последовательность K-R-W-H-E и модификацию DOTA, аминокислотную последовательность K-G-N-R-W-H-E-G, аминокислотную последовательность K-E-Q-W-F-G-N-R-W-H-E-G-Y-R (SEQ ID NO: 6).
4. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где циклический пептид содержит модификацию, предпочтительно указанная модификация включает аминокислоту, производное аминокислоты, липофильную модификацию или ароматическую гидрофобную модификацию, необязательно модификация содержит фенилуксусную кислоту или 3-индолуксусную кислоту.
5. Соединение по п.4, где модификация не является DOTA или миристоильной группой.
6. Соединение по любому из пп.1-5, где химическая связь между двумя смежными аминокислотами включает боковую цепь аминокислоты по меньшей мере одной из указанных двух смежных аминокислот.
7. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где циклический пептид содержит химическую связь, выбранную из группы, состоящей из химической связи между N-концевой аминогруппой аминокислоты и боковой цепью аминокислоты, предпочтительно карбоксильной группой боковой цепи аминокислоты, более предпочтительно аминокислот Е или D, химической связи между С-концевой карбоксильной группой аминокислоты и боковой цепью аминокислоты, предпочтительно аминогруппой боковой цепи аминокислоты, более предпочтительно аминокислот K, R, N или Q, и химической связи между боковой цепью аминокислоты первой аминокислоты пептида и боковой цепью аминокислоты второй аминокислоты пептида, предпочтительно аминогруппой боковой цепи аминокислоты первой аминокислоты пептида, предпочтительно аминокислот K, R, N или Q, и карбоксильной группой боковой цепи аминокислоты второй аминокислоты пептида, предпочтительно аминокислот Е или D.
8. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где пептид содержит аминокислотную последовательность K-R-W-H-E (SEQ ID NO: 34), K-N-R-W-H-E (SEQ ID NO: 35) или K-G-N-R-W-H-E (SEQ ID NO: 36), содержащую химическую связь, выбранную из группы, состоящей из химической связи между N-концевой аминогруппой аминокислоты, предпочтительно аминокислоты K, и боковой цепью аминокислоты, предпочтительно карбоксильной группы боковой цепи аминокислоты, более предпочтительно аминокислоты Е, химической связи между С-концевой карбоксильной группой аминокислоты и боковой цепью аминокислоты, необязательно аминогруппой боковой цепи аминокислоты и химической связи между боковой цепью аминокислоты первой аминокислоты пептида и боковой цепью аминокислоты второй аминокислоты пептида, необязательно между карбоксильной группой боковой цепи аминокислоты первой аминокислоты и аминогруппой боковой цепи аминокислоты второй аминокислоты.
9. Соединение по любому из пп.1-8, где боковая цепь аминокислоты представляет собой боковую цепь аминокислоты, выбранной из группы, состоящей из аминокислот Е, D, K, R, N и Q, предпочтительно, где химическая связь содержит карбоксильную группу боковой цепи аминокислоты Е или D, и/или где химическая связь содержит аминогруппу боковой цепи аминокислоты любой из аминокислот K, R, N или Q.
10. Соединение по любому из пп.1-9, где боковая цепь аминокислоты является модифицированной или усеченной.
11. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где по меньшей мере одна аминокислота циклического пептида представляет собой D-аминокислоту, предпочтительно 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 аминокислоты представляют собой D-аминокислоты, или где по меньшей мере одна аминокислота аминокислотной последовательности R-W-H представляет собой D-аминокислоту, предпочтительно, где, по меньшей мере, W представляет собой D-аминокислоту, или где, по меньшей мере, Н представляет собой D-аминокислоту, или где, по меньшей мере, R представляет собой D-аминокислоту, более предпочтительно, где W, или R, или Н представляют собой D-аминокислоту.
12. Фармацевтическая композиция для лечения злокачественной опухоли, содержащая соединение по любому из предшествующих пунктов и фармацевтически приемлемый носитель.
13. Способ лечения злокачественной опухоли, включающий введение соединения по любому из пп.1-11 или фармацевтической композиции по п.12.
14. Способ по п.13, где соединение формулируют для внутривенного, перорального, назального или подкожного введения.
15. Способ по п.13 или 14, где соединение вводят в комбинации с цитотоксическим соединением, иммунофармацевтическим соединением, антителом против рецептора тирозинкиназы (RTK) и/или химиотерапевтическим средством, предпочтительно соединение вводят в комбинации с соединением, выбранным из группы, состоящей из
ингибитора рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), предпочтительно выбранного из группы, состоящей из гефитиниба, эрлотиниба, лапатиниба, цетуксимаба, панитумумаба, вандетаниба и их смесей,
ингибитора фактора роста гепатоцитов рецептора (HGF/c-Met), предпочтительно выбранного из группы, состоящей из фиклатузумаба, кризотиниба, тивантиниба, кабозантиниба, капматиниба, MGCD265, волитиниба, MK8033, MK-2461 и их смесей,
ингибитора белка 1 программируемой гибели клеток (PD-1), предпочтительно выбранного из группы, состоящей из ниволумаба/BMS-936558, ламбролизумаба, пидилизумаба, АМФ-224, пембролизумаба и их смесей,
ингибитора лиганда 1 программируемой гибели (PD-L1), предпочтительно выбранного из группы, состоящей из BMS-936559, RG7446/MPDL3280A, MEDI4736, MSB0010718С/авелумаба и их смесей,
ингибитора белка 4, ассоциированного с цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTLA-4), предпочтительно ипилимумаба,
ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов рецептора (VEGFR), предпочтительно выбранных из группы, состоящей из бевацизумаба, пазопаниба, сорафениба, сунитиниба, акситиниба, понатиниба, регорафениба, вандетаниба, кабозантиниба, ленватиниба, рамуцирумаба и их смесей,
химиотерапевтического средства, предпочтительно выбранного из группы, состоящей из алкилирующего средства, предпочтительно выбранного из группы, состоящей из азотистого иприта, такого как мехлоретамин, хлорамбуцил, циклофосфамид, ифосфамид и мелфалан, нитрозомочевины, такой как стрептозоцин, кармустин (BCNU) и ломустин, алкилсульфоната, такого как бусульфан, триазина, такого как дакарбазин (DTIC) и темозоломид, этиленимина, такого как тиотепа и алтретамин (гексаметилмеламин) и их смесей,
лекарственного средства на основе платины, предпочтительно выбранного из группы, состоящей из цисплатина, карбоплатина, оксалаплатина и их смеси,
антиметаболита, предпочтительно выбранного из группы, состоящей из 5-фторурацила (5-FU), 6-меркаптопурина (6-МР), капецитабина, цитарабина, флоксуридина, флударабина, гемцитабина, гидроксимочевины, метотрексата, пеметрекседа и их смесей,
таксана, эрибулина, фолфиринокса, фолфокса,
антрациклина, предпочтительно выбранного из группы, состоящей из даунорубицина, доксорубицина, эпирубицина, идарубицина и их смеси; и
их смеси и их сочетаний.
16. Применение соединения по любому из пп.1-11 или фармацевтической композиции по п.12 для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из злокачественной опухоли, заболевания, связанного с ангиогенезом, заболевания из области офтальмологии, заболеваний, связанных с повышенным инвазивным потенциалом клеток, и воспалительных нарушений у человека, более предпочтительно для применения в лечении метастазирующей злокачественной опухоли, необязательно, демонстрирующей экспрессию CD44v6.
17. Применение по п.16, где заболевание выбрано из группы, состоящей из эстрогеновый рецептор-зависимого рака молочной железы, эстрогеновый рецептор-независимого рака молочной железы, гормональный рецептор-зависимого рака предстательной железы, гормональный рецептор-независимого рака предстательной железы, рака головного мозга, рака почки, рака толстого кишечника, семейного аденоматозного полипоза (FAP), колоректального рака, рака поджелудочной железы, рака мочевого пузыря, рака пищевода, рака желудка, рака мочеполовой системы, рака желудочно-кишечного тракта, рака матки, рака яичника, астроцитомы, глиомы, рака кожи, плоскоклеточной карциномы, кератоакантомы, болезни Боуэна, Т-клеточной лимфомы кожи, меланомы, базально-клеточной карциномы, актинического кератоза; ихтиоза; акне, обыкновенных угрей, сарком, саркомы Капоши, остеосаркомы, рака головы и шеи, мелкоклеточной карциномы легких, немелкоклеточной карциномы легких, лейкоза, лимфом и/или других злокачественных опухолей клеток крови, синдрома резистентности к тиреоидным гормонам, диабета, талассемии, цирроза, протозойной инфекции, ревматоидного артрита, ревматоидного спондилита, всех форм ревматизма, остеоартрита, подагрического артрита, рассеянного склероза, инсулинозависимого сахарного диабета, инсулиннезависимого диабета, астмы, ринита, увеита, эритематозной волчанки, язвенного колита, болезни Крона, воспалительного заболевания кишечника, хронической диареи, псориаза, атопического дерматита, заболевания костей, фибропролиферативных нарушений, атеросклероза, апластической анемии, синдрома Ди Георге, болезни Грейвса, эпилепсии, эпилептического статуса, болезни Альцгеймера, депрессии, шизофрении, шизоаффективного расстройства, мании, инсульта, психотических симптомов, не соответствующих настроению, биполярного расстройства, аффективного расстройства, менингита, миодистрофии, рассеянного склероза, тревожного возбуждения, гипертрофии сердца, сердечной недостаточности, реперфузионного повреждения, диабетической ретинопатии, связанной с возрастом дегенерации желтого пятна, аллергических болезней, например, астмы, вследствие увеличения эозинофильных гранулоцитов, отторжения трансплантата сердца и ожирения у человека.
18. Применение по п.16, где указанную злокачественную опухоль можно классифицировать как стадию III или как стадию IV, предпочтительно стадию IV рака.
19. Применение по любому из пп.16-18, где указанная злокачественная опухоль представляет собой метастазирующую злокачественную опухоль, выбранную из группы, состоящей из метастазирующих форм лимфомы Ходжкина, колоректального рака, рака шейки матки, рака легких, рака кожи, такого как плоскоклеточный рак или базально-клеточная карцинома, рака головы и шеи, рака желудка, рака поджелудочной железы, плоскоклеточного рака головы и шеи и рака молочной железы, предпочтительно, где указанную метастазирующую злокачественную опухоль можно классифицировать как стадию IV рака, и где указанная метастазирующая злокачественная опухоль демонстрирует экспрессию CD44v6.