Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 035727

   Библиографические данные
(11)035727    (13) B1
(21)201690734

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел:      


Документ опубликован 2020.07.31
Текущий бюллетень: 2020-07  
Все публикации: 035727  
Реестр евразийского патента: 035727  

(22)2014.10.17
(51) A61K 31/472 (2006.01)
A61K 31/497 (2006.01)
A61K 31/501(2006.01)
(43)A1 2016.10.31 Бюллетень № 10  тит.лист, описание 
(45)B1 2020.07.31 Бюллетень № 07  тит.лист, описание 
(31)61/893,133; 61/931,467
(32)2013.10.18; 2014.01.24
(33)US; US
(86)US2014/061261
(87)2015/058160 2015.04.23
(71)СЕЛДЖЕН КВОНТИСЕЛ РИСЁРЧ, ИНК. (US)
(72)Беннет Майкл Джон, Бетанкор Хуан Мануэль, Болор Амок, Калдор Стивен В., Стэффорд Джеффри Алан, Вил Джеймс Марвин (US)
(73)СЕЛДЖЕН КВОНТИСЕЛ РИСЁРЧ, ИНК. (US)
(74)Строкова О.В. (RU)
(54)ИНГИБИТОРЫ БРОМОДОМЕНА
   Формула 
(57) 1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль
Zoom in
где R2 представляет собой СН3;
Х5 представляет собой C-R5;
Х6 представляет собой C-R6 или N;
Х7 представляет собой C-R7 или N;
Х8 представляет собой C-R8; где не более двух из Х5, Х6, Х7 или Х8 могут быть N;
R5 представляет собой водород или галоген;
R6 представляет собой водород, галоген, C1-C4-алкил или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, и необязательно замещенный метилом;
R7 представляет собой водород или галоген;
R8 представляет собой водород или галоген;
RA представляет собой Zoom in
Х2 представляет собой C-R12, где R12 представляет собой водород, галоген, метил или C1-C3-алкокси;
R13 представляет собой -Y-Z;
Y выбран из связи, -СН2- или -CH(C1-C4-алкила)-;
Z выбран из метокси, -N(R21)(R22), CF3, -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 или -N(R22)SO3R21;
Х3 представляет собой C-R14, где R14 представляет собой водород, галоген, C1-C4-алкил или метокси;
Х4 представляет собой C-R15, где R15 представляет собой водород, галоген, C1-C4-алкил, -CN или метокси, необязательно замещенный 3-членным циклоалкилом или 6-членным арилом;
R16 представляет собой водород, галоген, -N(H)COX или -W-X, где W представляет собой связь, -О-, -S- или -NH- и X выбран из C1-C4-алкила, необязательно замещенного группой -ОН, CF3 или C1-C4-алкинилом, 6-членного арила, необязательно замещенного галогеном, 6-членного циклоалкила, 3-членного циклоалкил(C1-C3)алкила, С4алкинила или 5-6-членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N или О;
каждый R21 независимо выбран из C1-C4-алкила, 3-членного циклоалкил(C1-C3)алкила, 6-членного арила, необязательно замещенного галогеном, 6-членного ар(C1-C3)алкила, 5-6-членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N или О, 5-6-членного гетероциклил(C1-C3)алкила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N или О, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N или О, или 5-6-членного гетероарил(C1-C3)алкила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N или О; и
каждый R22 независимо выбран из водорода, C1-C4-алкила, моноциклического 3-6-членного циклоалкила, 6-членного ар(C1-C3)алкила, 5-6-членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N или О, 5-6-членного гетероциклил(C1-C3)алкила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N или О, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N или О, или 5-6-членного гетероарил(C1-C3)алкила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N или О.
2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, имеющее структуру формулы (Ib)
Zoom in
где R2 выбран из СН3;
Х5 представляет собой С-Н;
Х6 представляет собой C-R6;
Х7 представляет собой C-R7;
Х8 представляет собой С-Н;
R6 представляет собой водород или галоген;
R7 представляет собой водород или галоген;
RA представляет собой Zoom in
Х2 представляет собой С-Н;
R13 представляет собой -Y-Z;
Y выбран из связи или -CH2-;
Z выбран из -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 или -N(R22)SO3R21;
Х3 представляет собой C-R14, где R14 представляет собой водород, галоген или метокси;
Х4 представляет собой C-R15, где R15 представляет собой водород или галоген;
R16 представляет собой -W-X, где W представляет собой связь, -О-, -S- или -NH- и X выбран из C1-C4-алкила, 6-членного арила, 6-членного циклоалкила, 3-членного циклоалкил(C1-C3)алкила или 5-6-членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N или О;
каждый R21 независимо выбран из C1-C4-алкила, 3-членного циклоалкил(C1-C3)алкила, 6-членного арила, 6-членного ар(C1-C3)алкила, 5-6-членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N или О, 5-6-членного гетероциклил(C1-C3)алкила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N или О, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N или О, или 5-6-членного гетероарил(C1-C3)алкила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N или О; и
каждый R22 независимо выбран из водорода, C1-C4-алкила, 3-членного циклоалкила, 6-членного ар(C1-C3)алкила, 5-6-членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N или О, 5-6-членного гетероциклил(C1-C3)алкила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N или О, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N или О, или 5-6-членного гетероарил(С13)алкила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N или О.
3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, где R6 представляет собой галоген и R7 представляет собой водород.
4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, где R6 представляет собой водород и R7 представляет собой галоген.
5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, где R6 представляет собой водород и R7 представляет собой водород.
6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, где Y представляет собой -CH2-.
7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.6, где Z представляет собой -SO2R21 или -N(R22)SO2R21.
8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, где Y представляет собой связь.
9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.8, где Z представляет собой -N(R22)SO2R21 или -N(R22)SO2N(R22)2.
10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.8, где Z представляет собой -SO2R21.
11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.8, где Z представляет собой -SO2N(R22)2.
12. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.10, где R21 представляет собой 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N или О, или 5-6-членный гетероциклил(C1-C3)алкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N или О.
13. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.9, где R22 представляет собой водород или метил.
14. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.11, где по меньшей мере один R22 представляет собой C1-C4-алкил, 3-членный циклоалкил или 6-членный ар(C1-C3)алкил.
15. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.10, где R21 представляет собой C1-C4-алкил или 3-членный циклоалкил(C1-C3)алкил.
16. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, где R14 представляет собой водород и R15 представляет собой водород.
17. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, где W представляет собой связь или -NH-.
18. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, где W представляет собой -О-.
19. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.17, где X представляет собой C1-C4-алкил.
20. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.18, где X представляет собой C1-C4-алкил.
21. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.17, где X представляет собой 3-членный циклоалкил(C1-C3)алкил.
22. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.17, где X представляет собой 6-членный арил, необязательно замещенный галогеном.
23. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.18, где X представляет собой 6-членный арил.
24. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.15, где C1-C4-алкил представляет собой метил.
25. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, где Y представляет собой связь, Z представляет собой -SO2R21, W представляет собой -О- и X представляет собой 6-членный арил, необязательно замещенный галогеном, или 3-членный циклоалкил(C1-C3)алкил.
26. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из
N-[4-метил-3-(2-метил-1-оксоизохинолин-4-ил)фенил]метансульфонамида;
4-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-2-метилизохинолин-1-она;
4-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-6-фтор-2-метилизохинолин-1-она;
4-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-7-фтор-2-метилизохинолин-1-она;
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-метилсульфонилфенил]-2-метилизохинолин-1-она;
N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(2-метил-1-оксоизохинолин-4-ил)фенил]этансульфонамида;
4-[2-(циклопропилметокси)-5-этилсульфонилфенил]-2-метилизохинолин-1-она;
4-[2-(циклопропилметокси)-5-этилсульфонилфенил]-6-фтор-2-метилизохинолин-1-она;
2-метил-4-[5-метилсульфонил-2-(оксолан-3-илокси)фенил]изохинолин-1-она;
2-метил-4-[5-метилсульфонил-2-(оксан-4-илокси)фенил]изохинолин-1-она;
4-(2-этокси-5-метилсульфонилфенил)-2-метилизохинолин-1-она;
2-метил-4-(5-метилсульфонил-2-пропоксифенил)изохинолин-1-она;
2-метил-4-[5-метилсульфонил-2-(оксан-3-илокси)фенил]изохинолин-1-она;
4-[2-(транс-4-гидроксициклогексил)окси-5-метилсульфонилфенил]-2-метилизохинолин-1-она;
4-[5-этилсульфонил-2-(транс-4-гидроксициклогексил)оксифенил]-2-метилизохинолин-1-она;
4-[2-(транс-4-аминоциклогексил)окси-5-метилсульфонилфенил]-2-метилизохинолин-1-она;
4-[2-(цис-4-аминоциклогексил)окси-5-метилсульфонилфенил]-2-метилизохинолин-1-она;
4-(2-бут-2-инокси-5-метилсульфонилфенил)-2-метилизохинолин-1-она;
4-(2-бут-2-инокси-5-этилсульфонилфенил)-2-метилизохинолин-1-она;
6-фтор-4-[2-(транс-4-гидроксициклогексил)окси-5-метилсульфонилфенил]-2-метилизохинолин-1-она;
7-фтор-4-[2-(транс-4-гидроксициклогексил)окси-5-метилсульфонилфенил]-2-метилизохинолин-1-она;
4-[5-этилсульфонил-2-(транс-4-гидроксициклогексил)оксифенил]-6-фтор-2-метилизохинолин-1-она;
4-[5-этилсульфонил-2-(транс-4-гидроксициклогексил)оксифенил]-7-фтор-2-метилизохинолин-1-она;
2-метил-4-[5-метилсульфонил-2-(оксолан-3-иламино)фенил]изохинолин-1-она;
2-метил-4-[5-метилсульфонил-2-(оксан-4-иламино)фенил]изохинолин-1-она;
4-[2-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]-5-метилсульфонилфенил]-2-метилизохинолин-1-она;
4-[2-(циклопропилметиламино)-5-этилсульфонилфенил]-2-метилизохинолин-1-она;
4-[2-(циклопропилметиламино)-5-метилсульфонилфенил]-2-метилизохинолин-1-она;
4-[2-(циклопропилметиламино)-5-этилсульфонилфенил]-7-фтор-2-метилизохинолин-1-она;
4-[2-(циклопропилметиламино)-5-метилсульфонилфенил]-7-фтор-2-метилизохинолин-1-она;
4-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-2-метил-6-(трифторметил)изохинолин-1-она;
4-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-6-метокси-2-метилизохинолин-1-она;
[4-(циклопропилметокси)-3-(2-метил-1-оксоизохинолин-4-ил)фенил]сульфамата;
N-[2-(2-метил-1-оксоизохинолин-4-ил)-4-метилсульфонилфенил]циклопропанкарбоксамида;
N-[2-(2-метил-1-оксоизохинолин-4-ил)-4-метилсульфонилфенил]пропанамида;
N-[2-(2-метил-1-оксоизохинолин-4-ил)-4-метилсульфонилфенил]ацетамида;
2-метил-4-(5-метилсульфонил-2-пропилфенил)изохинолин-1-она;
4-(2-этил-5-метилсульфонилфенил)-2-метилизохинолин-1-она;
4-(2-бутил-5-метилсульфонилфенил)-2-метилизохинолин-1-она;
4-[2-(2-циклопропилэтил)-5-метилсульфонилфенил]-2-метилизохинолин-1-она;
4-[2-(циклопропилметокси)-5-пропан-2-илсульфонилфенил]-2-метилизохинолин-1-она;
4-[2-(циклопропилметокси)-5-пропан-2-илсульфонилфенил]-6-метокси-2-метилизохинолин-1-она;
4-[5-(этилсульфонилметил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-метилизохинолин-1-она и
2-метил-4-[5-(метилсульфонилметил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]изохинолин-1-она.
27. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.26, выбранное из
4-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-2-метилизохинолин-1-она,
4-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-6-фтор-2-метилизохинолин-1-она,
4-[2-(циклопропилметокси)-5-метилсульфонилфенил]-7-фтор-2-метилизохинолин-1-она,
4-[2-(2,4-дифторфенокси)-5-метилсульфонилфенил]-2-метилизохинолин-1-она и
4-[2-(циклопропилметокси)-5-этилсульфонилфенил]-2-метилизохинолин-1-она.
28. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая соединение формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
29. Фармацевтическая композиция по п.28, где рак представляет собой NUT-карциному средней линии, лимфому Беркитта, рак предстательной железы, рак молочной железы, рак мочевого пузыря, рак легкого или меланому.
30. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая соединение по п.26 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
31. Фармацевтическая композиция по п.30, где рак представляет собой NUT-карциному средней линии, лимфому Беркитта, рак предстательной железы, рак молочной железы, рак мочевого пузыря, рак легкого или меланому.
32. Способ регуляции транскрипции генов в клетке, включающий воздействие соединения формулы (I) по п.1 на бромодомен-содержащий белок.
33. Способ ингибирования бромодомен-опосредованного распознавания ацетиллизиновой области белка, включающий воздействие соединения формулы (I) по п.1 на бромодомен.
34. Способ лечения рака у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту соединения формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
35. Способ по п.34, при котором рак представляет собой NUT-карциному средней линии, лимфому Беркитта, рак предстательной железы, рак молочной железы, рак мочевого пузыря, рак легкого или меланому.
36. Способ лечения рака у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту соединения формулы (I) по п.26 или его фармацевтически приемлемой соли.
37. Способ по п.36, при котором рак представляет собой NUT-карциному средней линии, лимфому Беркитта, рак предстательной железы, рак молочной железы, рак мочевого пузыря, рак легкого или меланому.