Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 035689

   Библиографические данные
(11)035689    (13) B1
(21)201792370

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2020.07.27
Текущий бюллетень: 2020-07  
Все публикации: 035689  
Реестр евразийского патента: 035689  

(22)2016.04.27
(51) C07D 487/04 (2006.01)
C07D 519/00 (2006.01)
A61K 31/437 (2006.01)
A61P 31/16(2006.01)
(43)A1 2018.02.28 Бюллетень № 02  тит.лист, описание 
(45)B1 2020.07.27 Бюллетень № 07  тит.лист, описание 
(31)62/153,753; 62/204,390
(32)2015.04.28; 2015.08.12
(33)US; US
(86)EP2016/059392
(87)2016/174079 2016.11.03
(71)ЯНССЕН САЙЕНСИЗ АЙРЛЭНД ЮСи (IE)
(72)Лансуа Давид Франсис Ален, Гийемон Жером Эмиль Жорж (FR), Рабуассон Пьер Жан-Мари Бернар, Ройманс Дирк Андре Эмми (BE), Роговой Борис, Бичко Вадим (US), Лардо Делфин Ивонн Рэймонд, Мишо Антуан Бенжамен (FR), Коул Анил (BE)
(73)ЯНССЕН САЙЕНСИЗ АЙРЛЭНД ЮСи (IE)
(74)Медведев В.Н. (RU)
(54)ПИРАЗОЛО- И ТРИАЗОЛОПИРИМИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ С ПРОТИВОВИРУСНОЙ АКТИВНОСТЬЮ ПО ОТНОШЕНИЮ К RSV
   Формула 
(57) 1. Соединение формулы (I) и его стереохимически изомерная форма
Zoom in
где X представляет собой N или CR6, где R6 представляет собой водород, галоген или C1-4алкил;
R1 представляет собой СН3 или СН2СН3 и R1' представляет собой водород; или
R1 и R1', взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил;
R2 представляет собой С3-6алкил,
R3 представляет собой C1-4алкил;
или фрагмент Zoom in представляет собой радикал формулы
Zoom in
Zoom in
где R1 представляет собой СН3 или СН2СН3, R1' представляет собой водород; или R1' отсутствует в радикале (a-6); или R1 и R1', взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил; и радикалы (а-1)-(a-4), (a-6)-(а-9), (а-11)-(а-15), (а-18)-(а-27) необязательно замещены одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из С1-2алкила и галогена;
R4 представляет собой С1-6алкил; С3-6алкенил, полигалоген-С1-4алкил; С1-4алкил, замещенный одним С3-6циклоалкилом; оксетанил, необязательно замещенный C1-4алкилом; гетероарил1; С3-6циклоалкил; или
NR7R8, где R7 выбран из водорода и C1-4алкила;
R8 представляет собой С1-4алкил или С3-6циклоалкил;
или R7 и R8, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинил, пирролидинил или пиперидинил;
R5 представляет собой С3-6циклоалкил; гетероарил; бицикл; нафтил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена и гидроксикарбонила; фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси; галогена; С1-6алкила;
C1-6алкила, замещенного одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, гидроксикарбонила, аминокарбонила, гетероцикла, С3-6циклоалкила, С3-6 циклоалкила, замещенного одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из С1-4алкила, галогена, гидроксикарбонила и С1-4алкила, замещенного гидроксикарбонилом;
С3-6алкенила;
C3-6алкенила, замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из С1-6алкила, гидрокси, гидроксикарбонила и аминокарбонила;
C3-6алкинила;
C3-6алкинила, замещенного одним гидроксикарбонилом;
C3-6циклоалкила;
C3-6циклоалкила, замещенного одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из C1-4алкила, галогена, гидроксикарбонила и C1-4алкила, замещенного гидроксикарбонилом;
C3-6циклоалкенила;
C3-6циклоалкенила, замещенного одним гидроксикарбонилом;
С1-6алкилокси, необязательно замещенного гидроксикарбонилом;
полигалоген-С1-4алкила;
полигалоген-С1-4алкилокси;
циано;
нитро;
В(ОН)2;
гидроксикарбонила;
CO-NHOH;
CO-NR9R10;
CO-NH-NR9R10;
NR9R10;
NH-CO-R11;
NH-CO-O-R11;
NH-CO-NH-R11;
NH-CS-NH-R11;
NH-C=(N-CN)-NH-R11;
аминосульфонила; моно- или ди(C1-4алкил)аминосульфонила;
гетероцикла и спиро[3.3]гептанила, необязательно замещенного гидроксикарбонилом;
где каждый из R9 и R10 независимо выбран из водорода; С1-6алкила; SO2-R12 и С1-6алкила, замещенного одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, гидроксикарбонила, C3-6циклоалкила, C3-6циклоалкила, замещенного гидроксикарбонилом, C1-4алкилкарбониламино, моно- или ди(C1-4алкил)амино и гетероциклом;
R11 представляет собой С1-6алкил; С3-6алкенил; С3-6циклоалкил; арил; гетероцикл или С1-6алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из С3-6циклоалкила, C1-4алкилокси, гидрокси, циано, гидроксикарбонила, аминокарбонила, моно- или ди(C1-4алкил)аминокарбонила, C1-4алкилкарбониламино и гетероцикла;
R12 представляет собой C1-4алкил, С3-6циклоалкил или C1-4алкил, замещенный одним С3-6цик­лоалкилом;
гетероарил представляет собой тиенил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, пиридинил, 1-бензопиразолил, 2,3-дигидро-1H-индолил, 2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индолил, хинолинил, 2-оксо-хинолинил, бензимидазолил, циннолинил или 2H-хроменил, где каждый гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из C1-4алкила, галогена, амино, аминокарбонила и NH-СО-С3-6циклоалкила;
гетероарил1 представляет собой имидазолил или пиразолил; где каждый гетероарил1 необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из C1-4алкила, галогена и гидроксикарбонила;
гетероцикл представляет собой азетидинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, фуранил, тиенил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 2,5-дигидро-1H-пирролил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, 2-оксоазепанил, 2,5-диоксопирролидинил или 3-оксо-2,3-дигидро-1,2-оксазолил; при этом каждый гетероцикл необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из C1-4алкила, С3-6циклоалкила, галогена, гидрокси-C1-4 алкила, полигалоген-C1-4алкила, гидроксикарбонила и C1-4алкила, замещенного гидроксикарбонилом;
арил представляет собой фенил, замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из водорода, галогена, C1-4алкила, C1-4алкилокси и трифторметила;
бицикл представляет собой 1,2,3,4-тетрагидронафталенил, хроманил или 2,3-дигидробензофуранил; при этом каждый бицикл необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из C1-4алкила, галогена и гидроксикарбонила;
при условии, что [7-этил-2-(3-тиенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-5-ил](2-метил-1-пиперидинил)ме­танон и [7-этил-2-(2-пиридинил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-5-ил](2-метил-1-пиперидинил)метанон не включены;
или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты.
2. Соединение по п.1, где
X представляет собой N или CR6, где R6 представляет собой водород или галоген;
R1 представляет собой СН3 или СН2СН3 и R1' представляет собой водород; или R1 и R1', взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил;
R2 представляет собой С3-6алкил,
R3 представляет собой C1-4алкил;
или фрагмент Zoom in представляет собой радикал формулы
Zoom in
где R1 представляет собой СН3 или СН2СН3, R1' представляет собой водород; или R1' отсутствует в радикале (a-6); или R1 и R1', взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил; и радикалы (а-1)-(а-15) необязательно замещены одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из C1-2алкила и галогена;
R4 представляет собой С1-6алкил; полигалоген-C1-4алкил; С3-6циклоалкил; C1-4алкил, замещенный одним С3-6циклоалкилом; или NR7R8, где R7 выбран из водорода и C1-4алкила; R8 представляет собой С1-4 алкил или С3-6циклоалкил; или R7 и R8, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинил или пиперидинил;
R5 представляет собой С3-6циклоалкил; гетероарил; фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси; галогена; C1-6алкила; С1-6алкила, замещенного одним заместителем, выбранным из гидрокси, гидроксикарбонила и аминокарбонила; C3-6алкенила, замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из C1-6алкила, гидрокси, гидроксикарбонила и аминокарбонила; C3-6циклоалкила, замещенного одним гидроксикарбонилом; C1-6алкилокси; циано; В(ОН)2; гидроксикарбонила; CO-NHOH; CO-NR9R10; CO-NH-NR9R10; NR9R10; NH-CO-R11; NH-CO-O-R11; NH-CO-NH-R11; NH-CS-NH-R11; NH-C=(N-CN)-NH-R11; аминосульфонила; моно- или ди(С1-4алкил)ами­носульфонила и гетероцикла;
где каждый из R9 и R10 независимо выбран из водорода; C1-6алкила; SO2-R12 и C1-6алкила, замещенного C3-6циклоалкилом, моно- или ди(С1-4алкил)амино или гетероциклом;
R11 представляет собой C1-6алкил; С3-6алкенил; С3-6циклоалкил; арил; гетероцикл или C1-6алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из C3-6циклоалкила, С1-4алкилокси, гидрокси, циано, гидроксикарбонила, аминокарбонила, моно- или ди(С1-4алкил)аминокарбонила, С1-4алкилкарбониламино и гетероцикла;
R12 представляет собой С1-4алкил или C3-6циклоалкил;
гетероарил представляет собой тиенил, пиридинил, 1-бензопиразолил, 2,3-дигидро-1Н-индолил, 2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индолил, хинолинил, 2-оксохинолинил, бензимидазолил, циннолинил или 2Н-хроменил, при этом каждый гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из С1-4алкила, галогена, аминокарбонила и NH-СО-С3-6циклоалкила;
гетероцикл представляет собой азетидинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, фуранил, тиенил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, 2-оксоазепанил, 2,5-диоксопирролидинил или 3-оксо-2,3-дигидро-1,2-оксазолил; при этом каждый гетероцикл необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из С1-4алкила, C3-6цик­лоалкила, галогена и гидроксикарбонила;
арил представляет собой фенил, замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из водорода и галогена;
или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты.
3. Соединение по п.1 или 2, где X представляет собой N.
4. Соединение по п.3, где R1 представляет собой СН3 или СН2СН3, R1' представляет собой водород, R2 представляет собой С3-6алкил и R3 представляет собой СН3.
5. Соединение по п.3, где фрагмент Zoom in представляет собой радикал формулы (а-1)-(а-15), где R1 представляет собой СН3 или СН2СН3 и R1' представляет собой водород; или R1' отсутствует в радикале (a-6); или R1 и R1', взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил; и радикалы (а-1)-(а-15) необязательно замещены одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из С1-2алкила и галогена.
6. Соединение по п.1 или 2, где X представляет собой CR6, где R6 представляет собой водород или галоген.
7. Соединение по п.6, где R1 представляет собой СН3 или СН2СН3, R1' представляет собой водород, R2 представляет собой С3-6алкил и R3 представляет собой СН3.
8. Соединение по п.6, где фрагмент Zoom in представляет собой радикал формулы (а-1)-(а-15), где R1 представляет собой СН3 или СН2СН3 и R1' представляет собой водород; или R1' отсутствует в радикале (a-6); или R1 и R1', взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил; и радикалы (а-1)-(а-15) необязательно замещены одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из С1-2алкила и галогена.
9. Соединение по любому из пп.1-8, где R5 представляет собой фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена или С1-6алкила, замещенного одним заместителем, выбранным из гидрокси, гидроксикарбонила и аминокарбонила.
10. Соединение по любому из пп.1-8, где R5 представляет собой фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена или С3-6алкенила, замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из C1-6алкила, гидрокси, гидроксикарбонила и аминокарбонила.
11. Соединение по п.1, где соединение выбрано из
Zoom in
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты.
12. Соединение по п.1, где соединение представляет собой
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты.
13. Соединение по п.12, где указанное соединение имеет (+) специфическое вращение, измеренное в DMF в качестве растворителя.
14. Соединение по п.13, где указанное соединение имеет специфическое оптическое вращение [a]D20 = +156,37° при концентрации 0,259 (вес./об.%).
15. Фармацевтическая композиция для лечения инфекции, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-14.
16. Способ получения фармацевтической композиции по п.15, где терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-14 тщательно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем.