Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 035678

   Библиографические данные
(11)035678    (13) B1
(21)201692017

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: A     


Документ опубликован 2020.07.24
Текущий бюллетень: 2020-07  
Все публикации: 035678  
Реестр евразийского патента: 035678  

(22)2015.04.08
(51) A61K 31/225 (2006.01)
A61P 35/00 (2006.01)
C07C 323/25 (2006.01)
C07D 281/18 (2006.01)
C07D 417/04(2006.01)
(43)A1 2017.02.28 Бюллетень № 02  тит.лист, описание 
(45)B1 2020.07.24 Бюллетень № 07  тит.лист, описание 
(31)PA 2014 70190
(32)2014.04.08
(33)DK
(86)EP2015/057606
(87)2015/155231 2015.10.15
(71)НЬЮРОУВИВ ФАРМАСЬЮТИКАЛ АБ (SE)
(72)Элмер Эскил, Ханссон Магнус Йоаким, Эингер Карл Хенрик Йоханнес (SE), Мосс Стивен (GB)
(73)АБЛИВА АБ (SE)
(74)Медведев В.Н. (RU)
(54)НОВЫЕ КЛЕТОЧНО-ПРОНИЦАЕМЫЕ СУКЦИНАТНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
   Формула 
(57) 1. Соединение формулы (I)
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль, где
пунктирная связь между А и В обозначает необязательную связь с возможностью формирования закрытой кольцевой структуры, и где
Z представляет собой -СН2-СН2-,
А представляет собой -SR, где R представляет собой
Zoom in
В представляет собой -O-R', -SR''' или -ОН; и R' представляет собой формулу
Zoom in
R''' представляет собой формулу ниже
Zoom in
R1 представляет собой Н, Me, Et, пропил, изопропил, бутил, изобутил, O-C1-10-алкил, N-C1-10-алкил, Х-C1-10-ацил, CH2X-C1-10-алкил, СН2Х-С1-10-ацил, F, СН2СООН, СН2СО2С1-10-алкил,
R3 представляет собой Н, Me, Et, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, O-C1-10-алкил, N-C1-10-алкил, X-C1-10-ацил, СН2Х-С1-10-алкил, СН2Х-С1-10-ацил, F, СН2СООН, СН2СО2С1-10-алкил,
X представляет собой О, NH, S,
R2 представляет собой Me, Et, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, C(O)CH3, С(О)СН2С(О)СН3, С(О)СН2СН(ОН)СН3,
R6 представляет собой Н, Me, Et, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, ацетил, пропионил, бензоил или формулу (II),
Х5 представляет собой -Н, Me, Et, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, -СООН, -C(=O)XR6, CONR1R3 или представляет собой формулу
Zoom in
Х7 представляет собой R1 или -NR1R3,
R9 представляет собой Н, Me, Et или O2CCH2CH2COXR8,
R8 представляет собой Н, Me, Et, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, ацетил, пропионил, бензоил или формулу (II),
R13, R14 и R15 независимо являются одинаковыми или различными и представляют собой Н, Me, Et, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, -СООН, O-C1-10-алкил, N-C1-10-алкил, X-C1-10-ацил, СН2Х-C1-10-алкил,
Rf, Rg и Rh независимо являются одинаковыми или различными и представляют собой X-C1-10-ацил, -СН2Х-С1-10-алкил, -СН2Х-С1-10-ацил и R9,
И когда пунктирная связь между А и В присутствует, соединение, соответствующее формуле (I), представлено как
Zoom in
где Х4 представляет собой -СООН, -C(=O)XR6,
Zoom in
при условии, что данным соединением не является
Zoom in
2. Соединение по п.1, где C1-10-алкил выбран из Me, Et, пропила, изопропила, бутила, изобутила, трет-бутила.
3. Соединение по п.1 или 2, где C1-10-ацил выбран из формила, ацетила, пропионила, изопропионила, бутирила, трет-бутирила, пентаноила, бензоила.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где X-C1-10-ацил представляет собой O-C1-10-ацил или N-C1-10-ацил.
5. Соединение по любому из пп.1-4, имеющее формулу (IA)
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Z представляет собой -СН2-СН2-,
А представляет собой -SR и
R представляет собой
Zoom in
В представляет собой -O-R', -SR''' или -ОН; и
R' и R''' независимо являются одинаковыми или различными и представляют собой формулу ниже
Zoom in
R1 и R3 независимо являются одинаковыми или различными и представляют собой Н, Me, Et, пропил, О-Ме, O-Et, О-пропил,
X представляет собой О, NH, S,
R6 представляет собой Н, Me, Et,
Х5 представляет собой -Н, Me, Et, -COOH, -C(=O)XR6, CONR1R3,
Х7 представляет собой R1, -NR1R3,
R13, R14 и R15 независимо являются одинаковыми или различными и представляют собой Н, Me, Et, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, -СООН, O-C1-10-алкил, N-C1-10-алкил, X-C1-10-ацил, СН2Х-C1-10-алкил.
6. Соединение по любому из пп.1-5, имеющее формулу (IA)
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Z представляет собой -СН2-СН2-,
А представляет собой -SR и
R представляет собой
Zoom in
В представляет собой -O-R', -SR''' или -ОН; и
R' и R''' независимо являются одинаковыми или различными и представляют собой формулу ниже
Zoom in
R1 и R3 независимо являются одинаковыми или различными и представляют собой Н, Me, Et, пропил, О-Ме, O-Et, О-пропил,
X представляет собой О, NH, S,
R6 представляет собой Н, Me, Et,
Х5 представляет собой -Н, Me, Et, -COOH, -С(=O)OR6, CONR1R3,
Х7 представляет собой R1, -NR1R3,
R13, R14 и R15 независимо являются одинаковыми или различными и представляют собой Н, Me, Et, -COOH.
7. Соединение по любому из пп.1-6, где А представляет собой -SR и R представляет собой
Zoom in
8. Соединение по любому из пп.1-7, где В представляет собой -O-R' и R' представляет собой
Zoom in
9. Соединение по любому из пп.1-7, где В представляет собой ОН или SR'''.
10. Соединение по п.9, где В представляет собой ОН или SR''', где R''' представляет собой
Zoom in
11. Соединение по п.9, где В представляет собой ОН.
12. Соединение по любому из пп.1-10, где R и/или R''' представляет собой
Zoom in
и Х5 представляет собой -Н, так что формула (VII) представлена как
Zoom in
13. Соединение по любому из пп.1-10, где R и/или R''' представляет собой
Zoom in
и Х5 представляет собой COXR6, так что формула (VII) представлена как
Zoom in
14. Соединение по любому из пп.1-10, где R и/или R''' представляет собой
Zoom in
и Х5 представляет собой CONR1R3, так что формула (VII) представлена как
Zoom in
15. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где данное соединение выбрано из
Zoom in
16. Применение соединения по любому из пп.1-15 для лечения или предупреждения метаболических заболеваний, включающих заболевания с митохондриальной дисфункцией, лечения или подавления митохондриальных расстройств или стимуляции продуцирования митохондриальной энергии.
17. Применение соединения по любому из пп.1-15 для получения фармацевтической композиции для лечения или предупреждения метаболических заболеваний, включающих заболевания с митохондриальной дисфункцией, лечения или подавления митохондриальных расстройств или стимуляции продуцирования митохондриальной энергии.
18. Применение по п.16, для предотвращения или лечения связанной с митохондриями дисфункции, вызванной метформином.
19. Применение по п.18, где предотвращение связанной с митохондриями дисфункции, вызванной метформином, относится к взаимодействию метформина с комплексом I.
20. Применение по п.16, где заболевания с митохондриальной дисфункцией включают митохондриальный дефицит.
21. Применение по любому из пп.16-20, где заболевания с митохондриальной дисфункцией выбраны из болезни Альперса (прогрессирующая полидистрофия мозга в детском возрасте), амиотрофического бокового склероза (ALS), аутизма, синдрома Барта (летальная детская кардиомиопатия), нарушений b-окисления, дефицита биоэнергетического метаболизма, дефицита карнитин-ацил-карнитина, дефицита карнитина, синдрома церебрального дефицита карнитина (CCDS), дефицита коэнзима Q10, дефицита комплекса I (NADH дегидрогеназа (дефицит NADH-CoQ редуктазы), дефицита комплекса II (дефицит сукцината дегидрогеназы), дефицита комплекса III (дефицит убихинон-цитохром с оксидоредуктазы), дефицита комплекса IV/дефицита СОХ (причиной дефицита цитохром с оксидазы является нарушение в комплексе IV дыхательной цепи), дефицита комплекса V (дефицит АТФ синтазы), дефицита циклооксигеназы (СОХ), синдрома хронической внешней офтальмоплегии (СРЕО), дефицита карнитин пальмито­илтрансферазы (СРТ) I, дефицита СРТ II, наследственной атаксии Фридрейха (FRDA или FA), глутарацидурии типа II, синдрома Кирнса-Сейра (KSS), лактоацидоза, дефицита длинноцепочечной ацил-СоА-дегидрогеназы (LCAD), дефицита длинноцепочечной ацил-CoA-дегидрогеназы (LCHAD), болезни или синдрома Лея (подострая некротическая энцефаломиелопатия), наследственной оптической нейропатии Лебера (LHON), болезни Люфта, дефицита среднецепочечной ацил-СоА-дегидрогеназы (MCAD), митохондриального энцефаломиопатического лактоацидоза и инсультоподобных явлений (MELAS), миоклонической эпилепсии и болезни разорванных красных волокон (MERRF), синдрома митохондриальной рецессивной атаксии (MIRAS), митохондриальной цитопатии, митохондриального истощения ДНК, митохондриальной энцефалопатии, митохондриальной миопатии, мионейрогастоинтестинального заболевания и энцефалопатии (MNGIE), нейропатии, атаксии и пигментного ретинита (NARP), нейродегенеративных заболеваний, связанных с болезнью Паркинсона, Альцгеймера или Хантингтона, синдрома Пирсона, дефицита пирувата карбоксилазы, дефицита пирувата дегидрогиназы, мутаций полимеразы гамма (POLG), недостаточности дыхательной цепи, дефицита короткоцепочечной ацил-СоА-дегидрогеназы (SCAD), дефицита короткоцепочечной L-3-гидроксиацил-CoA-дегидрогеназы (SCHAD), дефицита сверхдлинноцепочечной ацил-СоА-дегидрогеназы (VLCAD).
22. Применение по п.21, где заболевания с митохондриальной дисфункцией относятся к дисфункции комплекса I и выбраны из синдрома Лея, наследственной оптической нейропатии Лебера (LHON), митохондриального энцефаломиопатического лактоацидоза и инсультоподобных явлений (MELAS) и миоклонической эпилепсии с "рваными" красными волокнами (MERRF).
23. Применение соединения по любому из пп.1-15 для лечения или профилактики лактоацидоза.
24. Применение соединения по любому из пп.1-15 для лечения или профилактики дисфункции, вызванной метформином, выбранной из лактоацидоза и побочных эффектов, связанных с дефектом, ингибированием или нарушением комплекса I.
25. Применение соединения по любому из пп.1-15 для лечения или профилактики дисфункции, вызванной метформином, выбранной из лактоацидоза и дисфункций, связанных с дефектом, ингибированием или неправильной функцией в аэробном метаболизме, связанном с транспортом электронов в комплексе I.
26. Применение соединения по любому из пп.1-15 для лечения абсолютного или относительного дефицита клеточной энергии.
27. Применение соединения по любому из пп.1-15 для лечения вызванной метформином дисфункции, выбранной из i) лактоацидоза, ii) побочного эффекта, относящегося к нарушению, ингибированию или дисфункции комплекса I, и iii) побочных эффектов, связанных с нарушением, ингибированием или дисфункцией в аэробном метаболизме, связанном с транспортом электронов в комплексе I.
28. Применение соединения по любому из пп.1-15 для предупреждения или смягчения вызванной метформином дисфункции, выбранной из i) лактоацидоза, ii) дисфункции, относящейся к нарушению, ингибированию или дисфункции комплекса I, и iii) дисфункций, связанных с нарушением, ингибированием или дисфункцией в аэробном метаболизме, связанном с транспортом электронов в комплексе I.
29. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) по любому из пп.1-15 в эффективном количестве и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов для лечения или профилактики метаболических заболеваний, включающих заболевания с митохондриальной дисфункцией, лечения или подавления митохондриальных расстройств или стимуляции производства митохондриальной энергии.
30. Способ лечения заболеваний, связанных с митохондриальной дисфункцией, у субъекта, включающий введение субъекту композиции по п.29.
31. Способ по п.30, в котором композицию вводят парентерально, перорально, местно, через медицинское устройство, путем ингаляции или инъекции подкожно или внутримышечно.