Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 035625

   Библиографические данные
(11)035625    (13) B1
(21)201890898

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2020.07.17
Текущий бюллетень: 2020-07  
Все публикации: 035625  
Реестр евразийского патента: 035625  

(22)2016.11.03
(51) C07D 413/14 (2006.01)
C07D 413/06 (2006.01)
A61K 31/395 (2006.01)
A61P 35/00(2006.01)
(43)A1 2018.10.31 Бюллетень № 10  тит.лист, описание 
(45)B1 2020.07.17 Бюллетень № 07  тит.лист, описание 
(31)15306751.7
(32)2015.11.05
(33)EP
(86)EP2016/076603
(87)2017/076998 2017.05.11
(71)САНОФИ (FR)
(72)Биго Антони, Бушар Эрве, Брэн Мари-Присцилл, Клер Франсуа, Чжан Цзидун (FR)
(73)САНОФИ (FR)
(74)Медведев В.Н. (RU)
(54)НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И КОНЪЮГАТЫ КРИПТОФИЦИНА, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ИХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ
   Формула 
(57) 1. Соединение криптофицина формулы (I)
Zoom in
в которой
R1 представляет собой (C1-C6)алкильную группу;
R2 представляет собой атом водорода или (C1-C6)алкильную группу;
R3 представляет собой атом водорода;
или, альтернативно, R2 и R3 образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, (C3-C6)циклоалкильную группу;
R4 представляет собой (C1-C6)алкильную группу или группу (С16)алкил-OH;
R5 представляет собой (C1-C6)алкильную группу;
R6 представляет собой атом водорода;
R7 представляет собой (C1-C6)алкильную группу;
R8 представляет собой атом водорода;
R9 представляет собой один или два заместителя фенильного ядра, выбранных независимо друг от друга из атома водорода, (C1-C4)алкокси или атома галогена;
R10 представляет собой четыре заместителя фенильного ядра, которые пердставляют собой атом водорода;
W представляет собой
(C1-C6)алкил-NH(R11),
(C1-C6)алкил-OH или
(C1-C6)алкил-N3;
R11 представляет собой атом водорода.
2. Соединение криптофицина формулы (I) по п.1, имеющее следующую структуру:
Zoom in
3. Соединение криптофицина формулы (I) по любому из пп.1 или 2, отличающееся тем, что R1 представляет собой метильную группу.
4. Соединение криптофицина формулы (I) по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что
каждый из R2 и R3 представляет собой атом водорода, или
один из R2 и R3 представляет собой метильную группу и другой представляет собой атом водорода, или
R2 и R3 образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, циклопропильную группу.
5. Соединение криптофицина формулы (I) по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что каждый из R4 и R5 представляет собой метильную группу.
6. Соединение криптофицина формулы (I) по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что R9 представляет собой два заместителя, выбранных из метоксигруппы и атома хлора.
7. Соединение криптофицина формулы (I) по любому из пп.1-6, отличающееся тем, что
каждый из R2 и R3 представляет собой атом водорода; и
R9 представляет собой два заместителя, выбранных из метоксигруппы и атома хлора.
8. Соединение криптофицина формулы (I) по любому из пп.1-6, отличающееся тем, что
R2 и R3 представляет собой (C1-C6)алкил и другой представляет собой атом водорода; и
R9 представляет собой два заместителя, выбранных из метоксигруппы и атома хлора.
9. Соединение криптофицина формулы (I) по любому из пп.1-8, отличающееся тем, что W представляет собой группу CH2-NH2 или CH2-OH.
10. Соединения криптофицина формулы (I) по п.1, которые выбраны из следующего списка:
Zoom in
Zoom in
11. Соединение формулы (II)
Zoom in
в которой
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 и R10 представляют собой, как определено по пп.1-8;
Y представляет собой (C1-C6)алкил-NR11, (C1-C6)алкил-O, C(=O)O, C(=O)NH или (C1-C6)алкил­триазольную группу;
L представляет собой линкер;
RCG1 представляет собой реакционноспособную химическую группу, присутствующую на конце линкера,
где L имеет формулу (IV)
Zoom in
в которой
L1 представляет собой
одинарную связь или группу NR16(гетеро)арил-CR15R14-O-C(=O), если Y = (C1-C6)алкил-N(R11);
группу NR18-(C2-C6)алкил-NR17-C(=O) или группу NR16(гетеро)арил-CRl5R14-O-C(=O)NR18-(C2-C6)алкил-NR17-C(=O), если Y = (C1-C6)алкил-O- или (C1-C6)алкил-S;
группу NR16(гетеро)арил-CR15R14, если Y = C(=O)O, C(=O)NH, (С16)алкил-C(=O)O или (C1-C6)алкил-C(=O)NH;
гетероарильная группа состоит из арильной группы, содержащей от 2 до 10 атомов углерода и от 1 до 5 гетероатомов, таких как азот, кислород или сера, включенных в кольцо и связанных с атомами углерода, образующими кольцо; арильная группа состоит из циклической ароматической группы, содержащей от 5 до 10 атомов углерода;
R11, R14, R15, R16, R17 и R18 представляют собой независимо друг от друга атом водорода или (C1-C6)алкильную группу;
(AA)w представляет собой последовательность w аминокислот AA, связанных вместе через пептидные связи;
w представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 12;
L2 представляет собой одинарную связь, или (C1-C6)алкильную группу, или группу (C1-C6)алкил-(OCH2CH2)i, или (C1-C6)алкил-(OCH2CH2)i-O(C1-C6)алкильную группу, или (CH2CH2O)i(C1-C6)алкильную группу, или CH(SO3H)-(C1-C6)алкильную группу, или группу (C1-C6)алкил-CH(SO3H), или (C1-C6)алкил-циклогексильную группу, или NR19-(C1-C6)алкильную группу, или NR20-(CH2CH2O)i(C1-C6)алкильную группу, или NR21-арильную группу, или NR21-гетероарильную группу, или (C1-C6)алкил-NR22C(=O)-(C1-C6)алкильную группу, или группу (C1-C6)алкил-NR22C(=O)-(C1-C6)алкил-(OCH2CH2)i; гетероарильная группа состоит из арильной группы, содержащей от 2 до 10 атомов углерода и от 1 до 5 гетероатомов, таких как азот, кислород или сера, включенных в кольцо и связанных с атомами углерода, образующими кольцо; арильная группа состоит из циклической ароматической группы, содержащей от 5 до 10 атомов углерода;
R19, R20, R21 и R22 представляют собой независимо друг от друга атом водорода или (C1-C6)алкильную группу;
i представляет собой целое число от 1 до 50;
AA обозначает природную или неприродную аминокислоту конфигурации D или L, выбранную из аланина (Ala), b-аланина, g-аминомасляной кислоты, 2-амино-2-циклогексилуксусной кислоты, 2-амино-2-фенилуксусной кислоты, аргинина (Arg), аспарагина (Asn), аспарагиновой кислоты (Asp), цитруллина (Cit), цистеина (Cys), a,a-диметил-g-аминомасляной кислоты, b,b-диметил-g-аминомасляной кислоты, глутамина (Gln), глутаминовой кислоты (Glu), глицина (Gly), гистидина (His), изолейцина (Ile), лейцина (Leu), лизина (Lys), e-ацетиллизина (AcLys), метионина (Met) орнитина (Orn), фенилаланина (Phe), пролина (Pro), серина (Ser), треонина (Thr), триптофана (Trp), тирозина (Tyr), валина (Val);
RCG1 выбран из
группы -C(=O)-ZaRa, для которой Za представляет собой одинарную связь, O или NH и Ra представляет собой H или (C1-C6)алкильную, (С37)циклоалкильную, (C6-C10)арильную, (C5-C10)гетероарильную или (С37)гетероциклоалкильную группу или сукцинимидильную группу;
одной из следующих реакционноспособных групп: малеимидо Zoom in группа; галогенацетамидо Zoom in группа с R13, представляющим атом водорода или (C1-C6)алкильную группу; -Cl; -N3; -OH; -SH; -NH2;
-CºCH, Zoom in группа или группа O-(C1-C6)алкилгидроксиламина;
гетероарильная группа состоит из арильной группы, содержащей от 1 до 5 гетероатомов, таких как азот, кислород или сера, включенных в кольцо и связанных с атомами углерода, образующими кольцо;
гетероциклоалкильная группа состоит из циклоалкильной группы, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, таких как азот, кислород или сера, включенных в кольцо и связанных с атомами углерода, образующими кольцо.
12. Соединение формулы (II) по п.11, имеющее следующую структуру:
Zoom in
13. Соединение формулы (II) по любому из пп.11 или 12, отличающееся тем, что Y представляет собой (C1-C6)алкил-NR11, предпочтительно Y представляет собой CH2-NH.
14. Соединение формулы (II) по п.11, отличающееся тем, что последовательность AA представляет собой аланин (Ala), цитруллин (Cit), глутамин (Gln), глицин (Gly), e-ацетиллизин (AcLys), валин (Val).
15. Соединение формулы (II) по любому из пп.11-14, отличающееся тем, что L2 представляет собой (C1-C6)алкильную группу или группу (C1-C6)алкил-(OCH2CH2)i или СН(SO3H)-(C1-C6)алкильную группу.
16. Соединение формулы (II) по п.11, которое выбрано из следующего списка:
Zoom in
Zoom in
17. Конъюгат формулы (III)
Zoom in
в которой
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 и R10 представляют собой, как определено по пп.1-8;
Y и L представляют собой, как определено по пп.11-15;
G получают взаимодействием между RCG1, реакционноспособной химической группой, присутствующей на конце линкера, и RCG2, ортогональной реакционноспособной химической группой, присутствующей на (Ab);
Ab представляет собой антитело; где
G выбран из
Zoom in
18. Конъюгат формулы (III) по п.17, имеющий следующую структуру:
Zoom in
19. Конъюгат формулы (III) по любому из пп.17 или 18, отличающийся тем, что RCG2 выбран из
e-аминогрупп лизинов, находящихся на боковых цепях остатков лизина, которые присутствуют на поверхности антитела;
a-аминогрупп N-концевых аминокислот тяжелых и легких цепей антитела;
групп сахаридов шарнирной области;
тиолов цистеинов, образованных путем восстановления внутрицепочечных дисульфидных связей, или тиолов сконструированных цистеинов;
амидных групп, находящихся на боковых цепях некоторых остатков глутамина, которые присутствуют на поверхности антитела;
альдегидных групп, введенных с использованием формилглицинобразующего фермента.
20. Конъюгат формулы (III) по любому из пп.17 или 18, отличающийся тем, что
когда RCG1 представляет собой N-гидроксисукцинимидиловый эфир, RCG2 представляет собой группу -NH2;
когда RCG1 представляет собой малеимидо или галогенацетамидо функциональную группу или группу -Cl, RCG2 представляет собой группу -SH;
когда RCG1 представляет собой группу -N3, RCG2 представляет собой группу -CºCH или активированную CºC;
когда RCG1 представляет собой группу -OH или -NH2, RCG2 представляет собой карбоновую кислоту или амидную функциональную группу;
когда RCG1 представляет собой группу -SH, RCG2 представляет собой малеимидо или галогенацетамидо функциональную группу;
когда RCG1 представляет собой функциональную группу -CºCH или активированную CºC, RCG2 представляет собой группу -N3;
когда RCG1 представляет собой -O-алкилгидроксиламинную функциональную группу или реакционный субстрат Пикте-Шпенглера, RCG2 представляет собой альдегидную или кетонную функциональную группу.
21. Способ получения соединения криптофицина формулы (I), включающий стадию
Zoom in
в которой
стадия (i) представляет собой пептидное сочетание между фрагментами AD3 и альтернативным BC в присутствии реагентов сочетания;
стадия (ii) представляет собой макроциклизацию посредством реакции метатезиса с замыканием цикла в присутствии катализатора;
стадия (iii) представляет собой снятие защитной группы п-метоксибензилового эфира в кислых условиях;
стадия (iv) представляет собой окисление спирта с использованием окислителя;
стадия (v) представляет собой введение эпоксида путем асимметрической реакции Кори-Чайковского с использованием соответственно замещенного полученного на основе изотиоцинеола хирального сульфония в присутствии основания;
стадия (vi) представляет собой восстановление азидогруппы.
22. Способ получения конъюгата формулы (III), включающий стадии:
(i) взаимодействие необязательно буферизованного водного раствора антитела, необязательно модифицированного с помощью модифицирующего агента, и раствора соединения формулы (II), как определено из пп.11-16, при этом химическая группа RCG1 соединения формулы (II) является реакционноспособной по отношению к химическим группам RCG2, присутствующим на антителе, в частности к аминогруппам, присутствующим на антителах, при этом указанные химические группы RCG2 были введены, когда это необходимо, с помощью модифицирующего агента, чтобы присоединить соединение формулы (II) к антителу с помощью образования ковалентной связи;
(ii) и затем необязательное отделение конъюгата, образованного на стадии (i), от соединения формулы (II), и/или от непрореагировавшего антитела, и/или от любых образовавшихся агрегатов.
23. Фармацевтическая композиция для лечения рака, отличающаяся тем, что она содержит конъюгат формулы (III) по любому из пп.17-20 и один фармацевтически приемлемый эксципиент.
24. Применение соединения криптофицина формулы (I) по любому из пп.1-10 в качестве противоопухолевого средства.
25. Применение конъюгата формулы (III) по любому из пп.17-20 в качестве противоопухолевого средства.
26. Лекарственное средство для лечения рака, отличающееся тем, что оно содержит соединение криптофицина формулы (I) по любому из пп.1-10.
27. Лекарственное средство для лечения рака, отличающееся тем, что оно содержит конъюгат формулы (III) по любому из пп.17-20.