Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 035618

   Библиографические данные
(11)035618    (13) B1
(21)201792420

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2020.07.16
Текущий бюллетень: 2020-07  
Все публикации: 035618  
Реестр евразийского патента: 035618  

(22)2016.05.18
(51) C07K 14/705 (2006.01)
C07K 14/725 (2006.01)
C07K 19/00(2006.01)
(43)A1 2018.04.30 Бюллетень № 04  тит.лист, описание 
(45)B1 2020.07.16 Бюллетень № 07  тит.лист, описание  последовательности 
(31)62/163,342
(32)2015.05.18
(33)US
(86)US2016/033146
(87)2016/187349 2016.11.24
(71)ТСР2 ТЕРАПЬЮТИКС ИНК. (US)
(72)Баеуерле Патрик, Сичкевич Грегори, Хофмайстер Роберт (US)
(73)ТСР2 ТЕРАПЬЮТИКС ИНК. (US)
(74)Строкова О.В. (RU)
(54)КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ПЕРЕПРОГРАММИРОВАНИЯ TCR С ПОМОЩЬЮ ГИБРИДНЫХ БЕЛКОВ
   Формула 
(57) 1. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая:
(I) Т-клетку из субъекта-человека, причем Т-клетка содержит молекулу рекомбинантной нуклеиновой кислоты, кодирующую гибридный белок (TFP) Т-клеточного рецептора (TCR), причем TFP содержит:
(a) субъединицу TCR, содержащую:
(i) по меньшей мере часть внеклеточного домена TCR из внеклеточного домена CD3-эпсилон, CD3-гамма, CD3-дельта, TCR-альфа или TCR-бета и
(ii) внутриклеточный домен TCR, содержащий стимулирующий домен из внутриклеточного сигнального домена CD3-эпсилон, CD3-гамма, CD3-дельта, TCR-альфа или TCR-бета; и
(b) человеческий или гуманизированный домен антитела, содержащий антигенсвязывающий домен;
причем внеклеточный домен TCR субъединицы TCR и человеческий или гуманизированный домен антитела функционально связаны, и
при этом указанный TFP встраивается в TCR при экспрессии в Т-клетке; и
(II) фармацевтически приемлемый носитель.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой антигенсвязывающий домен представляет собой антигенсвязывающий домен против CD19 или антигенсвязывающий домен против В-клеточного антигена созревания (ВСМА).
3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, в которой указанный человеческий или гуманизированный антигенсвязывающий домен и внеклеточный домен TCR субъединицы TCR функционально связаны посредством линкерной последовательности, необязательно указанная линкерная последовательность содержит (G4S)n, в котором n=1-4.
4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, в которой указанная субъединица TCR содержит (i) указанный внеклеточный домен TCR, (ii) указанный внутриклеточный домен TCR и дополнительно содержит (iii) трансмембранный домен TCR из CD3-эпсилон, CD3-гамма, CD3-дельта, TCR-альфа или TCR-бета, причем по меньшей мере два из (i), (ii) и (iii) получены из одной и той же субъединицы TCR, необязательно (i), (ii) и (iii) получены из одной и той же субъединицы TCR.
5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, в которой указанный человеческий или гуманизированный домен антитела содержит scFv или однодоменное антитело, где однодоменное антитело необязательно представляет собой домен VH.
6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, в которой человеческий или гуманизированный антигенсвязывающий домен содержит (i) гипервариабельный участок (CDR) 1 легкой цепи (LC), LC CDR2 и LC CDR3 аминокислотной последовательности CD19-антигенсвязывающего домена легкой цепи, которые на 70-100% идентичны последовательностям SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27 и SEQ ID NO: 29 соответственно, и/или (ii) гипервариабельный участок (CDR) 1 тяжелой цепи (НС), НС CDR2 и НС CDR3 аминокислотной последовательности CD19-связывающего домена тяжелой цепи, которые на 70-100% идентичны последовательностям SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 33 и SEQ ID NO: 35 соответственно.
7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, в которой молекула рекомбинантной нуклеиновой кислоты дополнительно содержит последовательность, кодирующую костимулирующий домен, необязательно костимулирующий домен представляет собой функциональный сигнальный домен, полученный из белка, выбранного из группы, состоящей из ОХ40, CD2, CD27, CD28, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278) и 4-1ВВ (CD137), и их аминокислотных последовательностей, имеющих по меньшей мере одну, но не более 20 модификаций.
8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-7, в которой указанная Т-клетка представляет собой первичную Т-клетку.
9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-8, в которой указанная Т-клетка представляет собой CD8+ или CD4+ Т-клетку.
10. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, в которой Т-клетка дополнительно содержит нуклеиновую кислоту, кодирующую по меньшей мере часть ингибирующей молекулы, где по меньшей мере часть ингибирующей молекулы связана со вторым полипептидом, который содержит положительный сигнал из внутриклеточного сигнального домена, необязательно ингибирующая молекула содержит первый полипептид, который содержит по меньшей мере часть PD1, и второй полипептид, содержащий костимулирующий домен и первичный сигнальный домен.
11. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-10, в которой Т-клетка образует конъюгат с клеткой человека, экспрессирующей антиген, который специфически взаимодействует с антигенсвязывающим доменом, выработка IL-2 Т-клеткой увеличивается в присутствии клетки человека, экспрессирующей антиген, который специфически взаимодействует с антигенсвязывающим доменом, или Т-клетка проявляет увеличенную цитотоксичность в отношении клетки человека, экспрессирующей антиген, который специфически взаимодействует с антигенсвязывающим доменом.
12. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-11, в которой внутриклеточный домен TCR содержит стимулирующий домен из внутриклеточного сигнального домена CD3-эпсилон, CD3-гамма или CD3-дельта.
13. Способ лечения млекопитающего, страдающего раком, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп.1-12.
14. Способ по п.13, характеризующийся тем, что рак представляет собой гематологический рак.
15. Способ по п.14, характеризующийся тем, что гематологический рак выбран из группы, состоящей из острой В-клеточной лимфоидной лейкемии (B-ALL), острой Т-клеточной лимфоидной лейкемии (T-ALL), острой лимфобластной лейкемии (ALL); хронической миелогенной лейкемии (CML), хронической лимфоцитарной лейкемии (CLL); В-клеточной пролимфоцитарной лейкемии, новообразования бластных плазмацитоидных дендритных клеток, лимфомы Беркитта, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, фолликулярной лимфомы, лейкоза ворсистых клеток, мелкоклеточной фолликулярной лимфомы, крупноклеточной фолликулярной лимфомы, злокачественных лимфопролиферативных состояний, лимфомы MALT-типа, лимфомы из клеток мантийной зоны, лимфомы из клеток маргинальной зоны, множественной миеломы, миелодисплазии, миелодиспластического синдрома, неходжкинской лимфомы, плазмобластической лимфомы, новообразования плазмацитоидных дендритных клеток, макроглобулинемии Вальденстрема, предлейкоза и их комбинаций.
Zoom in