Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 035592

   Библиографические данные
(11)035592    (13) B1
(21)201792255

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: A     


Документ опубликован 2020.07.13
Текущий бюллетень: 2020-07  
Все публикации: 035592  
Реестр евразийского патента: 035592  

(22)2016.05.06
(51) A61K 31/42 (2006.01)
A61K 31/425 (2006.01)
A61K 31/41(2006.01)
(43)A1 2018.06.29 Бюллетень № 06  тит.лист, описание 
(45)B1 2020.07.13 Бюллетень № 07  тит.лист, описание 
(31)62/158,379
(32)2015.05.07
(33)US
(86)US2016/031329
(87)2016/179550 2016.11.10
(71)СИЭЙЧДИАЙ ФАУНДЭЙШН, ИНК. (US)
(72)Домингез Селиа, Мейллард Майкл К., Бречча Перла, Хоган Алан Ф., Джарвис Ребекка Е., Лакхерст Кристофер А., Севилл-Стоунс Элизабет А., Стотт Эндрю Дж., Ван Де Пёл Аманда, Уолл Майкл, Вишарт Грант (US)
(73)СИЭЙЧДИАЙ ФАУНДЭЙШН, ИНК. (US)
(74)Нилова М.И. (RU)
(54)ИНГИБИТОРЫ ДЕАЦЕТИЛАЗ ГИСТОНОВ И КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
   Формула 
(57) 1. Соединение формулы I
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль, оптический изомер или смесь оптических изомеров указанного соединения, где
R1 выбран из H и C1-C3 алкила;
р равен 0; 
R2 и R3 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-6-членную циклоалкильную группу, необязательно содержащую в качестве заместителей один или два С12 алкила, С12 галогеналкила или галогена; или
р равен 1;
R2 представляет собой H; и
R3 и R4 совместно с атомами углерода, к которым каждый из них присоединен, образуют циклопропильную группу, причем указанная циклопропильная группа необязательно содержит в качестве заместителя одну или две галогеновые группы;
R5 представляет собой C0-C3 алкилен;
R6 и R7 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членное моноциклическое гетероциклоалкильное кольцо, содержащее от одного до четырех гетероатомов, выбранных из N, О и S, каждый из которых необязательно содержит от одного до пяти заместителей, каждый из которых независимо выбран из С14 алкокси, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкокси, C1-C3 галогеналкила, 3- или 4-членного циклоалкокси, 3- или 4-членного циклоалкила, 3- или 4-членного гетероциклоалкила, содержащего от одного до двух гетероатомов, выбранных из N, О и S, C6-C12 арила, циано, галогена и 5-12-членного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, выбранных из N, О и S, причем С612 арил, 3- или 4-членный циклоалкил и 5-12-членный гетероарил необязательно дополнительно содержат от одного до пяти заместителей, каждый из которых независимо выбран из C1-C3 алкокси, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, циано и галогена; или
R6 и R7 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-, 7-, 8-, 9- или 10-членную гетеробициклическую группу, выбранную из
5-азаспиро[2.4]гептан-5-ила,
5-азаспиро[2.5]октан-5-ила,
2-окса-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ила,
2-окса-5-азаспиро[3.4]октан-5-ила,
3-азабицикло[3.2.1]октан-5-ила и
6-азаспиро[2.5]октан-6-ила,
каждый из которых необязательно содержит от одного до пяти заместителей, каждый из которых независимо выбран из С14 алкокси, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкокси, C1-C3 галогеналкила, 3- или 4-членного циклоалкокси, 3- или 4-членного циклоалкила, 3- или 4-членного гетероциклоалкила, содержащего от одного до двух гетероатомов, выбранных из N, О и S, C6-C12 арила, циано, галогена и 5-12-членного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, выбранных из N, О и S, причем C6-C12 арил, 3- или 4-членный циклоалкил и 5-12-членный гетероарил необязательно дополнительно содержат от одного до пяти заместителей, каждый из которых независимо выбран из C1-C3 алкокси, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, циано и галогена;
W представляет собой CR8;
X представляет собой CR9;
Y представляет собой CR10; и
Z представляет собой CR11;
каждый из R8, R9, R10 и R11 независимо выбран из H, C1-C4 алкила, C1-C4 галогеналкила и галогена.
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы I представляет собой соединение формулы II
Zoom in
3. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 представляет собой H; и R3 и R4 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклопропильную группу, причем указанная циклопропильная группа необязательно содержит в качестве заместителей одну или две галогеновые группы.
4. Соединение по п.3 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 и R4 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклопропильную группу.
5. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы I представляет собой соединение формулы III
Zoom in
6. Соединение по п.5 или его фармацевтически приемлемая соль, где
R2 и R3 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-6-членную циклоалкильную группу, необязательно содержащую в качестве заместителей один или два С12 алкила, С12 галогеналкила или галогена, или
R2 и R3 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3- или 4-членную циклоалкильную группу, необязательно содержащую в качестве заместителей один или два С12 алкила, С12 галогеналкила или галогена, или
R2 и R3 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3- или 4-членную циклоалкильную группу.
7. Соединение по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, где
R6 и R7 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членное моноциклическое гетероциклоалкильное кольцо, необязательно содержащее от одного до пяти заместителей, каждый из которых независимо выбран из С14 алкокси, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкокси, C1-C3 галогеналкила, 3- или 4-членного циклоалкокси, 3- или 4-членного циклоалкила, 3- или 4-членного гетероциклоалкила, содержащего от одного до двух гетероатомов, выбранных из N, О и S, С612 арила, циано, галогена и 5-12-членного гетероарила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S, причем С612 арил, 3- или 4-членный циклоалкил и 5-12-членный гетероарил необязательно дополнительно содержат от одного до пяти заместителей, каждый из которых независимо выбран из C1-C3 алкокси, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, циано и галогена; или
R6 и R7 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членное моноциклическое гетероциклоалкильное кольцо, выбранное из пирролидин-1-ила и пиперидин-1-ила, необязательно содержащих от одного до пяти заместителей, каждый из которых независимо выбран из С14 алкокси, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкокси, C1-C3 галогеналкила, 3- или 4-членного циклоалкокси, 3- или 4-членного циклоалкила, 3- или 4-членного гетероциклоалкила, содержащего от одного до двух гетероатомов, выбранных из N, О и S, C6-C12 арила, циано, галогена и 5-12-членного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, выбранных из N, О и S, причем С612 арил, 3- или 4-членный циклоалкил и 5-12-членный гетероарил необязательно дополнительно содержат от одного до пяти заместителей, каждый из которых необязательно выбран из C1-C3 алкокси, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, циано и галогена; или
R6 и R7 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членную гетеромоноциклическую группу, выбранную из пирролидин-1-ила и пиперидин-1-ила, необязательно содержащих от одного до пяти заместителей, каждый из которых независимо выбран из C1-C3 алкила и циклопропила.
8. Соединение по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, где R6 и R7 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-, 7-, 8-, 9- или 10-членную гетеробициклическую группу, выбранную из
5-азаспиро[2.4]гептан-5-ила,
5-азаспиро[2.5]октан-5-ила,
2-окса-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ила,
2-окса-5-азаспиро[3.4]октан-5-ила,
3-азабицикло[3.2.1]октан-5-ила и
6-азаспиро[2.5]октан-6-ила.
9. Соединение по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, где R5 представляет собой C0 алкилен или R5 представляет собой метилен.
10. Соединение по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемая соль, где R8 представляет собой H.
11. Соединение по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемая соль, где R9 представляет собой H.
12. Соединение по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемая соль, где R10 представляет собой H.
13. Соединение по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемая соль, где R11 выбран из H и галогена или R11 представляет собой H.
14. Соединение по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой H.
15. Соединение или фармацевтически приемлемая соль, оптический изомер или смесь оптических изомеров указанного соединения, выбранные из
Zoom in
Zoom in
Zoom in
16. Фармацевтическая композиция для лечения состояния или нарушения, опосредованного по меньшей мере одной деацетилазой гистонов, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-15 или фармацевтически приемлемую соль, оптический изомер или смесь оптических изомеров указанного соединения и фармацевтически приемлемый носитель.
17. Способ получения фармацевтической композиции по п.16, включающий смешивание соединения по любому из пп.1-15 или фармацевтически приемлемой соли, оптического изомера, смеси оптических изомеров указанного соединения и фармацевтически приемлемого носителя.
18. Способ лечения состояния или нарушения, опосредованного по меньшей мере одной деацетилазой гистонов, у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-15 или фармацевтически приемлемой соли, оптического изомера или смеси оптических изомеров указанного соединения.
19. Способ лечения состояния или нарушения, реагирующего на ингибирование по меньшей мере одной деацетилазы гистонов, у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-15 или фармацевтически приемлемой соли, оптического изомера или смеси оптических изомеров указанного соединения.
20. Способ по п.18 или 19, отличающийся тем, что указанная по меньшей мере одна деацетилаза гистонов представляет собой HDAC-4; или тем, что указанное состояние или нарушение включает нейродегенеративную патологию; или тем, что указанное состояние или нарушение представляет собой болезнь Хантингтона.