Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 035568

   Библиографические данные
(11)035568    (13) B1
(21)201990940

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2020.07.08
Текущий бюллетень: 2020-07  
Все публикации: 035568  
Реестр евразийского патента: 035568  

(22)2017.10.10
(51) C07D 471/04 (2006.01)
A61K 31/437 (2006.01)
A61P 35/00(2006.01)
(43)A1 2019.10.31 Бюллетень № 10  тит.лист, описание 
(45)B1 2020.07.08 Бюллетень № 07  тит.лист, описание  последовательности 
(31)62/406,252; 62/447,850; 62/491,164; 62/554,817; 62/566,093
(32)2016.10.10; 2017.01.18; 2017.04.27; 2017.09.06; 2017.09.29
(33)US; US; US; US; US
(86)US2017/055983
(87)2018/071447 2018.04.19
(71)ЭРРЕЙ БИОФАРМА ИНК. (US)
(72)Эндрюс Стивен В., Эроноу Шон, Блейк Джеймс Ф., Брэндхьюбер Барбара Дж., Кук Адам, Хаас Джулия, Цзян Юйтун, Колаковски Габриэлль Р., Макфаддин Элизабет А., Маккинни Меган Л., Макналти Орен Т., Меткалф Эндрю Т., Морено Дэвид А., Танг Тони П., Рен Ли (US)
(73)ЭРРЕЙ БИОФАРМА ИНК. (US)
(74)Парамонова К.В., Угрюмов В.М., Христофоров А.А., Гизатуллин Ш.Ф., Гизатуллина Е.М., Глухарёва А.О., Костюшенкова М.Ю., Лебедев В.В., Лыу Т.Н., Строкова О.В., Осипенко Н.В. (RU)
(54)ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ RET КИНАЗЫ
   Формула 
(57) 1. Соединение формулы I
Zoom in
и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где
X1, X2, X3 и X4 независимо представляют собой CH, CF, CCH3 или N, где ноль, один или два из X1, X2, X3 и X4 представляют собой N;
A представляет собой H, CN, Cl, CH3-, CH3CH2-, циклопропил, -CH2CN или -CH(CN)CH3;
B представляет собой:
(a) водород,
(b) C1-C6-алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора,
(c) гидрокси-C2-C6-алкил, где алкильный фрагмент необязательно замещен 1-3 атомами фтора или C3-C6-циклоалкилиденовым кольцом,
(d) дигидрокси-C3-C6-алкил, где алкильный фрагмент необязательно замещен C3-C6-циклоалкилиденовым кольцом,
(e) (C1-C6-алкокси)C1-C6-алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора,
(f) (R1R2N)C1-C6-алкил, где указанный алкильный фрагмент необязательно замещен OH и где R1 и R2 независимо представляют собой H или C1-C6-алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами фтора);
(g) гет-Ar1C1-C3-алкил, где гет-Ar1 представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, и необязательно замещено одним или более независимо выбранными C1-C6-алкильными заместителями;
(h) (C3-C6-циклоалкил)C1-C3-алкил, где указанный циклоалкил необязательно замещен OH,
(i) (гет-Cyca)C1-C3-алкил,
(j) гет-Cyca;
(k) C3-C6-циклоалкил, где указанный циклоалкил необязательно замещен OH,
(l) (C1-C4-алкил)C(=O)O-C1-C6-алкил, где каждый из C1-C4-алкильного и C1-C6-алкильного фрагментов необязательно и независимо замещены 1-3 атомами фтора, или
(m) (R1R2N)C(=O)C1-C6-алкил, где R1 и R2 независимо представляют собой H или C1-C6-алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами фтора);
гет-Cyca представляет собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и O, и необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из OH, C1-C6-алкила (необязательно замещенного 1-3 атомами фтора), гидрокси-C1-C6-алкила, C1-C6-алкокси, (C1-C6-алкил)C(=O), (C1-C6-алкокси)C1-C6-алкила и фтора, или где гет-Cyca замещен оксогруппой;
кольцо D представляет собой (i) насыщенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее два кольцевых атома азота, (ii) насыщенное 7-9-членное мостиковое гетероциклическое кольцо, содержащее два кольцевых атома азота и необязательно имеющее третий кольцевой гетероатом, который представляет собой кислород, (iii) насыщенное 7-11-членное гетероспироциклическое кольцо, имеющее два кольцевых атома азота, или (iv) насыщенное 9-10-членное бициклическое конденсированное гетероциклическое кольцо, содержащее два кольцевых атома азота, где каждое из указанных колец необязательно замещено (a) одной-четырьмя группами, независимо выбранными из галогена, OH, C1-C3-алкила, который необязательно замещен 1-3 атомами фтора, или C1-C3-алкокси, который необязательно замещен 1-3 атомами фтора, (b) циклоалкилиденовым кольцом C3-C6 или (c) оксогруппой;
E представляет собой:
(a) водород,
(b) C1-C6-алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора,
(c) (C1-C6-алкокси)C1-C6-алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора,
(d) (C1-C6-алкил)C(=O)-, где указанный алкильный фрагмент необязательно замещен 1-3 атомами фтора или заместителем RgRhN, где Rg и Rh независимо представляют собой H или C1-C6-алкил,
(e) (гидрокси-C2-C6-алкил)C(=O)-, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора,
(f) (C1-C6-алкокси)C(=O)-,
(g) (C3-C6-циклоалкил)C(=O)-, где указанный циклоалкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из C1-C6-алкила, C1-C6-алкокси, OH и (C1-C6-алкокси)C1-C6-алкила, или указанный циклоалкил замещен 5-6-членным гетероарильным кольцом, имеющим 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и O,
(h) Ar1C1-C6-алкил-,
(i) Ar1(C1-C6-алкил)C(=O)-, где указанный алкильный фрагмент необязательно замещен OH, гидрокси-C1-C6-алкилом-, C1-C6-алкокси, RmRnN- или RmRnN-CH2-, где каждый Rm и Rn независимо представляет собой H или C1-C6-алкил,
(j) гет-Ar2C1-C6-алкил-, где алкильный фрагмент необязательно замещен 1-3 атомами фтора,
(k) гет-Ar2(C1-C6-алкил)C(=O)-, где указанный алкильный фрагмент необязательно замещен OH, гидрокси-C1-C6-алкилом или C1-C6-алкокси,
(l) гет-Ar2C(=O)-,
(m) гет-Cyc1C(=O)-,
(n) гет-Cyc1C1-C6-алкил-,
(o) R3R4NC(=O)-,
(p) Ar1N(R3)C(=O)-,
(q) гет-Ar2N(R3)C(=O)-,
(r) (C1-C6-алкил)SO2-, где алкильный фрагмент необязательно замещен 1-3 атомами фтора,
(s) Ar1SO2-,
(t) гет-Ar2SO2-,
(u) N-(C1-C6-алкил)пиридинонил,
(v) Ar1C(=O)-,
(w) Ar1O-C(=O)-,
(x) (C3-C6-циклоалкил)(C1-C6-алкил)C(=O)-,
(y) (C3-C6-циклоалкил)(C1-C6-алкил)SO2-, где алкильный фрагмент необязательно замещен 1-3 атомами фтора,
(z) Ar1(C1-C6-алкил)SO2-,
(аа) гет-Cyc1-O-C(=O)-,
(bb) гет-Cyc1CH2C(=O)-,
(cc) гет-Ar2 или
(dd) C3-C6-циклоалкил;
Ar1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, C1-C6-алкила (необязательно замещенного 1-3 атомами фтора), C1-C6-алкокси (необязательно замещенного 1-3 атомами фтора), ReRfN-, где Re и Rf независимо представляют собой H или C1-C6-алкил, (RpRqN)C1-C6-алкокси-, где Rp и Rq независимо представляют собой H или C1-C6-алкил, и (гет-Ara)C1-C6-алкил-, где гет-Ara представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 кольцевых атома азота, или Ar1 представляет собой фенильное кольцо, сконденсированное с 5-6-членным гетероциклическим кольцом, содержащим 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и O;
гет-Ar2 представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, или 9-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 кольцевых атома азота, где гет-Ar2 необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, C1-C6-алкила (необязательно замещенного 1-3 атомами фтора), C1-C6-алкокси (необязательно замещенного 1-3 атомами фтора), (C1-C6-алкокси)C1-C6-алкила-(необязательно замещенного 1-3 атомами фтора), ReRfN-, где Re и Rf независимо представляют собой H или C1-C6-алкил, OH, (C1-C6-алкокси)C1-C6-алкокси- и C3-C6-циклоалкил;
гет-Cyc1 представляет собой 4-6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, где указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из C1-C6-алкокси и галогена;
R3 представляет собой H или C1-C6-алкил и
R4 представляет собой C1-C6-алкил.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что кольцо D представляет собой насыщенное 7-8-членное мостиковое гетероциклическое кольцо, имеющее два кольцевых атома азота и необязательно имеющее третий кольцевой гетероатом, который представляет собой кислород, причем указанное кольцо необязательно замещено (a) одной-четырьмя группами, независимо выбранными из галогена, OH, C1-C3-алкила, который необязательно замещен 1-3 атомами фтора, или C1-C3-алкокси, который необязательно замещен 1-3 атомами фтора, (b) C3-C6-циклоалкилиденовым кольцом или (c) оксогруппой.
3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что кольцо D представляет собой
Zoom in
где волнистая линия указывает точку присоединения кольца D к кольцу, содержащему X1, X2, X3 и X4, и звездочка указывает точку присоединения к группе E.
4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что кольцо D представляет собой
Zoom in
5. Соединение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что B представляет собой гидрокси-C2-C6-алкил, где алкильный фрагмент необязательно замещена C3-C6-циклоалкилиденовым кольцом.
6. Соединение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что B представляет собой (гет-Cyca)C1-C3-алкил.
7. Соединение по любому из пп.1-6, отличающееся тем, что X1 представляет собой N и X2, X3 и X4 представляют собой CH.
8. Соединение по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что A представляет собой CN.
9. Соединение, которое представляет собой
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение по п.9, которое представляет собой
Zoom in
11. Соединение, которое представляет собой
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение, которое представляет собой
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Соединение, которое представляет собой
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Соединение, которое представляет собой
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-14 в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
16. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.8-14 в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
17. Применение соединения по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения рака, связанного с RET.
18. Применение по п.17, отличающееся тем, что указанный рак связан с дисрегуляцией экспрессии или активности гена RET и/или RET протеинкиназы.
19. Применение по любому из пп.17, 18, отличающееся тем, что рак, связанный с RET, выбран из группы, состоящей из рака легких, папиллярного рака щитовидной железы, медуллярного рака щитовидной железы, дифференцированного рака щитовидной железы, рецидивирующего рака щитовидной железы, рефрактерного дифференцированного рака щитовидной железы, множественной эндокринной неоплазии типа 2A или 2B (MEN2A или MEN2B соответственно), феохромоцитомы, гиперплазии паращитовидной железы, рака молочной железы, колоректального рака, папиллярно-почечно-клеточного рака почек, ганглионейроматоза слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и рака шейки матки.
20. Применение по п.19, отличающееся тем, что рак легких представляет собой рак лёгких со слиянием гена RET или рак представляет собой медуллярный рак щитовидной железы.
21. Применение по п.19, отличающееся тем, что рак легких представляет собой мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких, бронхиолеклеточный рак легких или аденокарциному легких.
22. Применение по любому из пп.17-21, отличающееся тем, что лекарственное средство составлено для перорального введения.