Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 031064

   Библиографические данные
(11)031064    (13) B2
(21)201290074

 [ A ]   [ B ]   C ]   [ D ]   [ E ]   [ F ]   [ G ]   [ H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2020.07.01
Текущий бюллетень: 2020-07  
Все публикации: 031064  
Реестр евразийского патента: 031064  

(22)2010.07.30
(51) C07D 413/14 (2006.01)
A61K 31/42 (2006.01)
A61P 7/00(2006.01)
(43)A1 2012.07.30 Бюллетень № 07  тит.лист, описание 
(45)B1 2018.11.30 Бюллетень № 11  тит.лист, описание 
B2 2020.07.01 Бюллетень № 07  тит.лист, описание 
(31)P-200900218
(32)2009.07.31
(33)SI
(86)EP2010/004688
(87)2011/012321 2011.02.03
(71)КРКА, Д.Д., НОВО МЕСТО (SI)
(72)Зупанциц Сильво, Пецавар Аница (SI)
(73)КРКА, Д.Д., НОВО МЕСТО (SI)
(74)Харин А.В., Котов И.О. (RU)
(54)СПОСОБЫ КРИСТАЛЛИЗАЦИИ РИВАРОКСАБАНА
   Формула 
(57) 1. Способ получения ривароксабана или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, включающий следующие стадии:
a) растворение ривароксабана в растворителе или смеси растворителей,
b) кристаллизация ривароксабана,
c) получение чистого ривароксабана,
при этом чистый ривароксабан обладает чистотой по меньшей мере 99,0% площади, определенной путем высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), где кристаллизацию в соответствии со стадией (b) осуществляют путем либо:
(i) понижения температуры кристаллизационной смеси ривароксабана, содержащей ривароксабан и растворитель, от температуры в диапазоне начиная с комнатной температуры до температуры образования флегмы указанного растворителя, до температуры в пределах диапазона от -20 до 40°C,
(ii) добавления антирастворителя к раствору ривароксабана в растворителе, либо
(iii) добавления раствора ривароксабана в растворителе к антирастворителю; причем растворитель со стадии (i) выбран из 2-бутанона, 3-пентанона, ацетонитрила, 1-бутанола и смесей указанных веществ; растворитель со стадий (ii) и (iii) выбран из диметилсульфоксида (ДМСО), диметилформамида (ДМФА), диметилацетамида (ДМА), уксусной кислоты или смесей указанных веществ; антирастворитель со стадий (ii) и (iii) выбран из воды, спиртов, сложных эфиров, простых эфиров, ацетонитрила, алканов, галогенированных алканов, ароматических углеводов и смесей указанных веществ.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что антирастворитель-спирт выбран из метанола, этанола, изопропанола, бутанола; антирастворитель-сложный эфир выбран из этилацетата, изопропилацетата; антирастворитель-простой эфир выбран из тетрагидрофурана (ТГФ), диоксана, трет-бутилметилового эфира, диизопропилового эфира.
3. Способ по любому из пп.1 или 2, отличающийся тем, что чистый ривароксабан обладает чистотой по меньшей мере 99,5% площади, определенной путем ВЭЖХ.
4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что чистый ривароксабан обладает чистотой по меньшей мере 99,7% площади, определенной путем ВЭЖХ.
5. Способ по любому из пп.1-4, где чистый ривароксабан стабилен в течение по меньшей мере 18 месяцев при хранении при 25°C при относительной влажности (ОВ) 60%.
6. Способ по любому из пп.1-5, где полученный продукт содержит менее 0,2% площади дехлорированного ривароксабана, определенной путем ВЭЖХ.
7. Способ по любому из пп.1-6, где полученный продукт содержит менее 0,1% площади дехлорированного ривароксабана, определенной путем ВЭЖХ.
8. Способ по любому из пп.1-7, где полученный продукт содержит менее 0,05% площади дехлорированного ривароксабана, определенной путем ВЭЖХ.
9. Способ по любому из пп.1-8, где ривароксабан, который используют на стадии (а), был получен способом, включающим:
а') получение одного или более образцов одной или нескольких партий соединений формулы (II)
Zoom in
b') измерение содержания соединения формулы (III)
Zoom in
в каждом из образцов со стадии (а');
с') выбор партии соединения формулы (II), содержащей чистое соединение формулы (II) на основе измерения соединения формулы (III), проводимого на стадии (b'); и
d') применение партии, выбранной на стадии (с'), для синтеза ривароксабана,
при этом R в формулах (II) и (III) определяют как R, представляющий собой -COOH, COX, где X представляет собой галоген, выбранный из Cl, F, Br, I; или соединения (II) и (III) представляют собой ангидриды.