Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 035534

   Библиографические данные
(11)035534    (13) B1
(21)201890469

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2020.06.30
Текущий бюллетень: 2020-06  
Все публикации: 035534  
Реестр евразийского патента: 035534  

(22)2016.08.11
(51) C07D 211/26 (2006.01)
C07D 211/32 (2006.01)
A61K 31/44(2006.01)
(43)A1 2018.11.30 Бюллетень № 11  тит.лист, описание 
(45)B1 2020.06.30 Бюллетень № 06  тит.лист, описание  SEQL 
(31)62/204,105; 62/326,246
(32)2015.08.12; 2016.04.22
(33)US; US
(86)US2016/046497
(87)2017/027678 2017.02.16
(71)ИНСАЙТ КОРПОРЕЙШН (US)
(72)Ли Цюнь, Пань Юнчунь, Хан Уэйн, Цао Ганьфэн, Фритце Уилльям, Цзя Чжунцзян, Шариф Вакар, Чжоу Цзячэн (US)
(73)ИНСАЙТ КОРПОРЕЙШН (US)
(74)Медведев В.Н. (RU)
(54)СОЛИ ИНГИБИТОРА LSD1
   Формула 
(57) 1. Соль, которая представляет собой 1-((4-(метоксиметил)-4-(((1R,2S)-2-фенилциклопропиламино)метил)пиперидин-1-ил)метил)циклобутанкарбоновой кислоты бис-(4-метилбензолсульфонат), имеющая форму I, которая имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую характеристический пик при 3,6±0,3, 4,9±0,3, 6,2±0,3, 7,7±0,3 или 22,7±0,3° 2-тета.
2. Соль по п.1, которая демонстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, на которой наблюдается эндотермический процесс с началом при температуре около 94,6±3°C и температурой пика около 103,1±3°C.
3. Соль по п.1 или 2, которая имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, дополнительно содержащую один или большее количество характеристических пиков в положениях, выбранных из 8,9±0,3, 10,0±0,3, 11,5±0,3, 14,3±0,3, 15,0±0,3, 15,5±0,3, 16,3±0,3, 17,8±0,3, 19,1±0,3, 19,8±0,3, 20,9±0,3, 22,2±0,3° 2-тета.
4. Соль, которая представляет собой 1-((4-(метоксиметил)-4-(((1R,2S)-2-фенилциклопропиламино)метил)пиперидин-1-ил)метил)циклобутанкарбоновой кислоты бис-(4-метилбензолсульфонат), имеющая форму HI, которая имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую характеристический пик, выбранный из 7,0±0,3, 10,4±0,3, 13,6±0,3, 15,5±0,3, 17,3±0,3, 22,2±0,3 и 24,0±0,3° 2-тета.
5. Соль по п.4, где соль демонстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющую эндотермический пик при температуре 80±3°C.
6. Соль, которая представляет собой 1-((4-(метоксиметил)-4-(((1R,2S)-2-фенилциклопропиламино)метил)пиперидин-1-ил)метил)циклобутанкарбоновой кислоты бис-(4-метилбензолсульфонат), имеющая форму HII, которая имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую характеристический пик, выбранный из 8,7±0,3, 10,1±0,3, 14,8±0,3, 21,3±0,3, 22,0±0,3, 22,7±0,3 и 24,3±0,3° 2-тета.
7. Соль по п.6, где соль демонстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющую эндотермический пик при температуре 52±3°C.
8. Соль, которая представляет собой 1-((4-(метоксиметил)-4-(((1R,2S)-2-фенилциклопропиламино)метил)пиперидин-1-ил)метил)циклобутанкарбоновой кислоты бис-(4-метилбензолсульфонат), имеющая форму HIII, которая имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую характеристический пик, выбранный из 7,0±0,3, 9,0±0,3, 9,2±0,3, 10,2±0,3, 17,9±0,3, 20,3±0,3, 22,0±0,3 и 23,8±0,3° 2-тета.
9. Соль по п.8, где соль демонстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющую эндотермический пик при температуре 67±3°C и 98±3°C.
10. Соль, которая представляет собой 1-((4-(метоксиметил)-4-(((1R,2S)-2-фенилциклопропиламино)метил)пиперидин-1-ил)метил)циклобутанкарбоновой кислоты бис-(4-метилбензолсульфонат), имеющая форму DH, которая имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую характеристический пик, выбранный из 7,5±0,3, 9,6±0,3, 10,7±0,3, 14,8±0,3, 20,1±0,3, 20,7±0,3, 21,6±0,3, 22,9±0,3 и 24,7±0,3° 2-тета.
11. Соль по п.10, где соль демонстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющую эндотермический пик при температуре 98±3°C.
12. Фармацевтическая композиция, содержащая соль по любому из пп.1-11 и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.
13. Твердая лекарственная форма для перорального применения для лечения заболевания, опосредованного лизин-специфической деметилазой 1 (LSD1), содержащая фармацевтическую композицию по п.12.
14. Способ ингибирования лизин-специфической деметилазы 1 (LSD1), включающий приведение LSD1 в контакт с солью по любому из пп.1-11.
15. Способ лечения рака, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соли по любому из пп.1-11 или композиции по п.12, где рак выбирают из миелодиспластического синдрома, острого миелоидного лейкоза, недифференцированного мелкоклеточного рака легкого, первичного миелофиброза и саркомы Юинга.
16. Способ по п.15, где рак представляет собой миелодиспластический синдром.
17. Способ по п.15, где рак представляет собой острый миелоидный лейкоз.
18. Способ по п.15, где рак представляет собой недифференцированный мелкоклеточный рак легкого.
19. Способ по п.15, где рак представляет собой первичный миелофиброз.
20. Способ по п.15, где рак представляет собой саркому Юинга.
21. Соединение, имеющее формулу (II)
Zoom in
где R1 представляет собой C1-6алкил или C1-6галогеналкил;
R2 представляет собой галоген, CN, C1-6алкил, C1-6алкокси, C1-4галогеналкил или C1-4галоген­алкокси;
R3 представляет собой H, п-толуолсульфонил, метансульфонил или трифторметансульфонил; и
n равен 0, 1, 2 или 3.
22. Соединение по п.21, где R1 представляет собой CH3.
23. Соединение по п.21 или 22, где n равен 0.
24. Соединение по п.21, где R1 представляет собой CH3, R3 представляет собой H и n равен 0.
25. Соединение, имеющее формулу (III)
Zoom in
где R4 представляет собой C1-6алкил или C1-6галогеналкил;
R5 представляет собой галоген, CN, C1-6алкил, C1-6алкокси, C1-4галогеналкил или C1-4галоген­алкокси;
R6 представляет собой H или галоген и
m равен 0, 1, 2 или 3.
26. Соединение по п.25, где R4 представляет собой CH3.
27. Соединение по п.25 или 26, где m равен 0.
28. Соединение по любому из пп.25-27, где R6 представляет собой H, Cl или Br.
29. Соединение по п.25, где R4 представляет собой CH3, R6 представляет собой H и m равен 0.
30. Способ получения 1-{[4-(метоксиметил)-4-({[(1R,2S)-2-фенилциклопропил]амино}метил)­пиперидин-1-ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты бис-(4-метилбензолсульфоната), включающий контактирование 1-{[4-({(трет-бутоксикарбонил)[(1R,2S)-2-фенилциклопропил]амино}метил)-4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты, имеющей формулу
Zoom in
с п-толуолсульфоновой кислотой (TsOH) в растворителе.
31. Способ по п.30, дополнительно включающий перекристаллизацию 1-{[4-(метоксиметил)-4-({[(1R,2S)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты бис-(4-метилбензолсульфоната).
32. Способ по п.30 или 31, отличающийся тем, что контактирование осуществляют при температуре от 50 до 60°C.
33. Способ по любому из пп.30-32, отличающийся тем, что растворитель представляет собой тетрагидрофуран (ТГФ).