Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 035499

   Библиографические данные
(11)035499    (13) B1
(21)201691134

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел:      


Документ опубликован 2020.06.25
Текущий бюллетень: 2020-06  
Все публикации: 035499  
Реестр евразийского патента: 035499  

(22)2015.01.05
(51) C07D 417/06 (2006.01)
C07D 417/08 (2006.01)
C07D 417/14 (2006.01)
C07D 285/135 (2006.01)
A61K 31/433 (2006.01)
A61P 35/00 (2006.01)
A61P 37/00(2006.01)
(43)A1 2016.12.30 Бюллетень № 12  тит.лист, описание 
(45)B1 2020.06.25 Бюллетень № 06  тит.лист, описание 
(31)36/CHE/2014; 39/CHE/2014; 2639/CHE/2014; 2647/CHE/2014; 2783/CHE/2014; 3525/CHE/2014; 3612/CHE/2014; 3613/CHE/2014; 5438/CHE/2014
(32)2014.01.06; 2014.01.06; 2014.05.29; 2014.05.29; 2014.06.06; 2014.07.18; 2014.07.24; 2014.07.24; 2014.10.31
(33)IN; IN; IN; IN; IN; IN; IN; IN; IN
(86)IB2015/050075
(87)2015/101957 2015.07.09
(71)РИЗЕН ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ СА (CH)
(72)Бхавар Прашант Кашинат (IN), Ваккаланка Сваруп Кумар Венката Сатья (CH), Висванадха Срикант, Сваруп Мерикапуди Гаятри, Бабу Говиндараджулу (IN)
(73)РИЗЕН ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ СА (CH)
(74)Нилова М.И. (RU)
(54)НОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ ГЛУТАМИНАЗЫ
   Формула 
(57) 1. Соединение формулы (I)
Zoom in
или его таутомер, N-оксид, стереоизомер, фармацевтически приемлемый сложный эфир или фармацевтически приемлемая соль, где
L представляет собой -L1-L2-L3-; где:
(i) L1 и L3 отсутствуют;
(ii) L1 представляет собой -СН2- и L3 отсутствует или
(iii) L1 отсутствует и L3 представляет собой -СН2-; и
L2 выбран из
Zoom in
где (i) D представляет собой СН и Е представляет собой N или (ii) D представляет собой N и Е представляет собой СН;
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg и Rh в каждом случае представляют собой водород и
сумма s, t, u и v равна 4;
А и В независимо выбраны из
Zoom in
Р и Q независимо выбраны из -NRx-C(=O)-(CRxRy)r, -(CRxRy)r-C(=O)-NRx-, -NH-C(=O)-C(RxRy)- и -(CRxRy)-C(=O)-NH-;
R1 и R2 независимо выбраны из замещенного или незамещенного фенила и 6-10-членного гетероарила;
в каждом случае Rx и Ry независимо выбраны из водорода, гидроксила и гидроксиметила и
в каждом случае r независимо равен 0, 1 или 2;
причем термин "замещенный" относится к замещению одной или более комбинациями из следующих заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из гидрокси, галогена, циано, C1-6алкила, необязательно замещенного гидроксилом или галогеном, и С1-8алкокси, необязательно замещенного галогеном; и
"гетероарил" обозначает 6-10-членное ароматическое кольцо, имеющее один или два атома азота.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что А и В независимо выбраны из Zoom in и Zoom in
3. Соединение по любому из пп.1 и 2, отличающееся тем, что каждый из Р и Q независимо представляет собой -NH-C(=O)-(CH2)- или -(CH2)-C(=O)-NH-.
4. Соединение формулы (II) или (III)
Zoom in
или его таутомер, N-оксид, стереоизомер, фармацевтически приемлемый сложный эфир или фармацевтически приемлемая соль, где
L представляет собой -L1-L2-L3-; где:
(i) L1 и L3 отсутствуют;
(ii) L1 представляет собой -СН2- и L3 отсутствует или
(iii) L1 отсутствует и L3 представляет собой -СН2-; и
L2 выбран из
Zoom in
где (i) D представляет собой СН и Е представляет собой N или (ii) D представляет собой N и Е представляет собой СН;
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg и Rh в каждом случае представляют собой водород и
сумма s, t, u и v равна 4;
R1 и R2 независимо выбраны из замещенного или незамещенного фенила и 6-10-членного гетероарила;
в каждом случае Rx и Ry независимо выбраны из водорода, гидроксила и гидроксиметила; и
R3 представляет собой водород; и
причем термин "замещенный" относится к замещению одной или более комбинациями из следующих заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из гидрокси, галогена, циано, C1-6алкила, необязательно замещенного гидроксилом или галогеном, С1-8алкокси, необязательно замещенного галогеном; и
"гетероарил" обозначает 6-10-членное ароматическое кольцо, имеющее один или два атома азота.
5. Соединение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что
L2 выбран из Zoom in и Zoom in;
R3, если присутствует, представляет собой водород и
Rx и Ry представляют собой водород.
6. Соединение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что:
(i) R1 представляет собой замещенный или незамещенный фенил и R2 представляет собой 6-10-членный гетероарил;
(ii) R1 представляет собой 6-10-членный гетероарил и R2 представляет собой замещенный или незамещенный фенил или
(iii) R1 и R2, оба, представляют собой замещенный или незамещенный фенил.
7. Соединение по любому из пп.1-6, отличающееся тем, что каждый R1 и R2 независимо выбран из
Zoom in
8. Соединение, выбранное из
2-(пиридин-2-ил)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(трифторметокси)фенил)ацетамидо)пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамида;
2-(пиридин-2-ил)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(трифторметокси)фенил)ацетамидо)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамида;
(R)-2-(пиридин-2-ил)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(трифторметокси)фенил)ацетамидо)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамида;
(S)-2-(пиридин-2-ил)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(трифторметокси)фенил)ацетамидо)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамида;
2-(пиридин-3-ил)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(трифторметокси)фенил)ацетамидо)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамида;
(R)-2-(пиридин-3-ил)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(трифторметокси)фенил)ацетамидо)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамида;
(S)-2-(пиридин-3-ил)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(трифторметокси)фенил)ацетамидо)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамида;
2-(пиридин-3-ил)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(трифторметокси)фенил)ацетамидо)пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамида;
2-(3-цианофенил)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(трифторметокси)фенил)ацетамидо)пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамида;
2-(пиридин-2-ил)-N-(5-(4-(5-(2-(3-(трифторметокси)фенил)ацетамидо)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пипери­дин-1-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
2-(пиридин-2-ил)-N-(5-(3-(5-(2-(3-(трифторметокси)фенил)ацетамидо)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пипери­дин-1-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
2-(пиридин-2-ил)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(трифторметокси)фенил)ацетамидо)пиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамида;
2-(пиридин-2-ил)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(трифторметокси)фенил)ацетамидо)пиридазин-3-ил)пиперидин-3-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамида;
2-(пиридин-3-ил)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(трифторметокси)фенил)ацетамидо)пиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамида;
2-(3-(метилсульфонамидо)фенил)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(трифторметокси)фенил)ацетамидо)пиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамида;
2-(2-хлорфенил)-N-(6-(4-(5-(2-(пиридин-2-ил)ацетамидо)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пи­ридазин-3-ил)ацетамида;
2-(2-хлорфенил)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(трифторметокси)фенил)ацетамидо)пиридазин-3-ил)пиперидин-3-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамида;
2-(2-фторфенил)-N-(6-(4-(5-(2-(пиридин-2-ил)ацетамидо)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пи­ридазин-3-ил)ацетамида;
2-(пиразин-2-ил)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(трифторметокси)фенил)ацетамидо)пиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамида;
дигидрохлорида 2-(пиридин-2-ил)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(трифторметокси)фенил)ацетамидо)пиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамида;
2-(пиридин-2-ил)-N-(6-(4-(5-(2-(3-(трифторметокси)фенил)ацетамидо)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пипери­дин-1-ил)пиридазин-3-ил)ацетамида;
2-(пиридин-3-ил)-N-(6-(4-(5-(2-(3-(трифторметокси)фенил)ацетамидо)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пипери­дин-1-ил)пиридазин-3-ил)ацетамида;
2-(пиридин-3-ил)-N-(6-(4-(5-(2-(2,3,6-трифторфенил)ацетамидо)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил)ацетамида;
2-(пиридин-2-ил)-N-(6-(4-(5-(2-(2,3,6-трифторфенил)ацетамидо)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил)ацетамида;
2-(2,3-дифторфенил)-N-(5-(1-(6-(2-(пиридин-2-ил)ацетамидо)пиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил)-1,3,4-тиади­азол-2-ил)ацетамида;
2-(3,4-дифторфенил)-N-(5-(1-(6-(2-(пиридин-2-ил)ацетамидо)пиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил)-1,3,4-тиади­азол-2-ил)ацетамида;
2-(2-фторфенил)-N-(5-(1-(6-(2-(пиридин-2-ил)ацетамидо)пиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил)-1,3,4-ти­адиазол-2-ил)ацетамида;
2-(3-фторфенил)-N-(5-(1-(6-(2-(пиридин-2-ил)ацетамидо)пиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил)-1,3,4-ти­адиазол-2-ил)ацетамида;
2-(4-фторфенил)-N-(5-(1-(6-(2-(пиридин-2-ил)ацетамидо)пиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил)-1,3,4-ти­адиазол-2-ил)ацетамида;
2-(3-хлорфенил)-N-(5-(1-(6-(2-(пиридин-2-ил)ацетамидо)пиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил)-1,3,4-ти­адиазол-2-ил)ацетамида;
3-гидрокси-2-фенил-N-(5-(1-(6-(2-(3-(трифторметокси)фенил)ацетамидо)пиридазин-3-ил)пипери­дин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пропанамида;
(R)-2-гидрокси-2-фенил-N-(5-(1-(6-(2-(3-(трифторметокси)фенил)ацетамидо)пиридазин-3-ил)пипе­ридин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамида;
2-(3-(3-фторазетидин-1-ил)фенил)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(трифторметокси)фенил)ацетамидо)пиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамида;
2-(пиридин-2-ил)-N-(5-((1-(6-(2-(3-(трифторметокси)фенил)ацетамидо)пиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамида;
2-(2-метоксифенил)-N-(5-(1-(6-(2-(пиридин-2-ил)ацетамидо)пиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамида;
2-(2-хлорфенил)-N-(5-(1-(6-(2-(пиридин-2-ил)ацетамидо)пиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил)-1,3,4-тиа­диазол-2-ил)ацетамида;
2-(5-хлор-2-(трифторметил)фенил)-N-(5-(1-(6-(2-(пиридин-2-ил)ацетамидо)пиридазин-3-ил)пипери­дин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамида;
2-(4-хлорфенил)-N-(5-(1-(6-(2-(пиридин-2-ил)ацетамидо)пиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил)-1,3,4-тиа­диазол-2-ил)ацетамида;
2-(хинолин-6-ил)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(трифторметокси)фенил)ацетамидо)пиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамида;
2-о-толил-N-(5-(1-(6-(2-(3-(трифторметокси)фенил)ацетамидо)пиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамида;
N-(6-(4-(5-(2-(1Н-индол-3-ил)ацетамидо)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил)-2-(3-(трифторметокси)фенил)ацетамида;
2-(2-фторфенил)-N-(6-(4-(5-(2-(пиразин-2-ил)ацетамидо)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пи­ридазин-3-ил)ацетамида;
2-(3-(азетидин-1-ил)фенил)-N-(5-(1-(6-(2-(3-(трифторметокси)фенил)ацетамидо)пиридазин-3-ил)пи­перидин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамида
и их фармацевтически приемлемых солей.
9. Соединение, выбранное из 2-(пиридин-2-ил)-N-(5-((1-(6-(2-(3-(трифторметокси)фенил)ацета­мидо)пиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамида и его фармацевтически приемлемых солей.
10. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-9 и фармацевтически приемлемый носитель.
11. Фармацевтическая композиция по п.10, дополнительно содержащая один или более дополнительных терапевтических агентов, выбранных из противораковых агентов, противовоспалительных агентов, иммунодепрессантов, стероидов, нестероидных противовоспалительных агентов, антигистаминных средств, обезболивающих и их смесей.
12. Применение соединения по любому из пп.1-9 для получения лекарственного средства для лечения заболевания, нарушения или состояния, при котором может быть благоприятным ингибирование каталитической активности глутаминазы.
13. Применение соединения по любому из пп.1-9 для лечения заболевания, нарушения или состояния, при котором может быть благоприятным ингибирование каталитической активности глутаминазы.
14. Применение по п.13, отличающееся тем, что указанное заболевание, нарушение или состояние представляет собой рак.
15. Применение по п.14, дополнительно включающее стадию одновременного или последовательного введения субъекту, нуждающемуся в этом, по меньшей мере одного другого противоракового агента.
16. Применение по п.13 или 14, отличающееся тем, что заболевание, нарушение или состояние выбрано из гемопоэтических опухолей лимфоидной природы, лейкоза, острого лимфоцитарного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, В-клеточной лимфомы, Т-клеточной лимфомы, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы, волосатоклеточной лимфомы и лимфомы Беркитта; гемопоэтических опухолей миелоидной природы, острого миелогенного лейкоза, хронического миелогенного лейкоза, миелодиспластического синдрома, промиелоцитарного лейкоза, карциномы мочевого пузыря, карциномы груди, карциномы толстой кишки, карциномы почки, карциномы печени, карциномы легкого, мелкоклеточного рака легкого, рака пищевода, рака желчного пузыря, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака желудка, рака шейки матки, рака щитовидной железы, рака простаты, рака кожи, плоскоклеточной карциномы, опухолей мезенхимальной природы, фибросаркомы, рабдомиосаркомы, опухолей центральной и периферической нервных систем, астроцитомы, нейробластомы, глиомы, шванномы, меланомы, семиномы, тератокарциномы, остеосаркомы, пигментной ксенодеромы, кератоакантомы, фолликулярного рака щитовидной железы и саркомы Капоши.