Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 035466

   Библиографические данные
(11)035466    (13) B1
(21)201690660

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: A     


Документ опубликован 2020.06.22
Текущий бюллетень: 2020-06  
Все публикации: 035466  
Реестр евразийского патента: 035466  

(22)2014.11.06
(51) A61K 38/26(2006.01)
(43)A1 2017.03.31 Бюллетень № 03  тит.лист, описание 
(45)B1 2020.06.22 Бюллетень № 06  тит.лист, описание  SEQL 
(31)13191843.5; 14176878.8
(32)2013.11.06; 2014.07.14
(33)EP; EP
(86)EP2014/073970
(87)2015/067715 2015.05.14
(71)ЗИЛЭНД ФАРМА А/С (DK)
(72)Шелтон Анне Перниль Тофтенг, Нёррегард Пиа, Фог Якоб Ульрик, Кнудсен Карстен Бойи (DK)
(73)ЗИЛЭНД ФАРМА А/С (DK)
(74)Нилова М.И. (RU)
(54)СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ НА ОСНОВЕ ДВОЙНОГО АГОНИСТА ГИП И ГПП-1
   Формула 
(57) 1. Аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП) общей формулы Ib
Zoom in
где
R1 представляет собой Н, С1-4алкил, ацетил, формил, бензоил, трифторацетил или pGlu;
Х2 выбран из Aib и D-Ala;
Х10 выбран из Tyr и Leu;
Х13 выбран из Ala, Tyr и Aib;
Х15 выбран из Asp и Glu;
Х16 выбран из Glu и Lys;
Х23 выбран из Val и Ile;
X30 выбран из Lys, Gly и Y1 или отсутствует;
причем в положениях 1-29 указанного аналога ГИП присутствует не более 4 замен по отношению к последовательности Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKKAQRAFVEWLLAQ;
Y1 (в случае наличия) выбран из Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser, Lys-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser, Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser, Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser и Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser;
Y представляет собой остаток Lys, Arg, Orn или Cys, боковая цепь которого конъюгирована с заместителем формулы -Z1 или -Z2-Z1; где
Z1 представляет собой жирную цепь, содержащую полярную группу на одном конце цепи и присоединение к Y или Z2, -X- на конце цепи, дистальном относительно полярной группы,
причем полярная группа содержит карбоновую кислоту или биоизостерное соединение карбоновой кислоты, фосфоновую кислоту или группу сульфоновой кислоты;
и -X- представляет собой связь, -CO-, -SO- или -SO2-;
Z2 (в случае наличия) представляет собой спейсер формулы
Zoom in
присоединяющий Z1 к Y;
где
каждый Y независимо представляет собой -NH, -NR, -S или -О, где R представляет собой алкил, защитную группу или образует связь с другой частью спейсера Z2;
каждый X представляет собой независимо связь, СО-, SO- или SO2-;
при условии, что когда Y представляет собой -S, X, к которому он присоединен, представляет собой связь;
каждый V представляет собой независимо бивалентную органическую группу, соединяющую Y и X;
n представляет собой 1-10; и
R2 представляет собой -NH2 или -OH;
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения;
при этом указанный аналог ГИП обладает агонистической активностью по отношению рецепторов ГИП и ГПП-1.
2. Аналог ГИП или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, который дополнительно содержит Glu15.
3. Аналог ГИП или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 или 2, содержащий одну из следующих комбинаций остатков в изменяющихся положениях с 1 по 29:
Aib2, Tyr10, Tyr13, Asp15, Lys16, Val23;
D-Ala2, Tyr10, Tyr13, Asp15, Lys16, Val23;
Aib2, Tyr10, Aib13, Asp15, Lys16, Val23;
Aib2, Tyr10, Ala13, Glu15, Lys16, Val23;
Aib2, Leu10, Ala13, Glu15, Lys16, Val23;
Aib2, Tyr10, Tyr13, Glu15, Lys16, Val23;
D-Ala2, Tyr10, Ala13, Asp15, Lys16, Val23;
Aib2, Tyr10, Ala13, Asp15, Lys16, Val23;
Aib2, Tyr10, Tyr13, Asp15, Lys16, Ile23;
D-Ala2, Tyr10, Tyr13, Asp15, Lys16, Ile23;
Aib2, Tyr10, Aib13, Asp15, Lys16, Ile23;
Aib2, Tyr10, Ala13, Glu15, Lys16, Ile23;
Aib2, Leu10, Ala13, Glu15, Lys16, Ile23.
4. Аналог ГИП или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, отличающийся тем, что:
(а) остатки 1-29 формулы I содержат последовательность
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKYAQRAFVEWLLAQ;
Y-DAla-EGTFTSDYSIYLDKYAQRAFVEWLLAQ;
Y-Aib-EGTFTSDYSI-Aib-LDKYAQRAFVEWLLAQ;
Y-Aib-EGTFTSDYSIALEKYAQRAFVEWLLAQ;
Y-Aib-EGTFTSDLSIALEKYAQRAFVEWLLAQ;
Y-Aib-EGTFTSDYSIALEKYAQRAFVEWLLAQ;
Y-DAla-EGTFTSDYSIALEKYAQRAFVEWLLAQ;
Y-Aib-EGTFTSDLSIALEKYAQRAFVEWLLAQ;
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDKYAQRAFVEWLLAQ;
Y-DAla-EGTFTSDYSIALDKYAQRAFVEWLLAQ;
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDEYAQRAFVEWLLAQ;
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDKYAQRAFIEWLLAQ-; или
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDKYAQRAFVEWLLAQ; или
(б) пептидный скелет (формулы Ib) содержит последовательность
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKYAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-DAla-EGTFTSDYSIYLDKYAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFTSDYSI-Aib-LDKYAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFTSDYSIALEKYAQRAFVEWLLAQK;
Y-Aib-EGTFTSDLSIALEKYAQRAFVEWLLAQK;
Y-Aib-EGTFTSDYSIALEKYAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-DAla-EGTFTSDYSIALEKYAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFTSDLSIALEKYAQRAFVEWLLAQKPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDKYAQRAFVEWLLAQKPSSGAPPPS;
Y-DAla-EGTFTSDYSIALDKYAQRAFVEWLLAQKPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDKYAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDEYAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDKYAQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS-;
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDKYAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPP;
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDKYAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS или
Y-Aib-EGTFTSDLSIALEKYAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS.
5. Аналог ГИП или его фармацевтически приемлемая соль по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанный Y представляет собой остаток Lys, боковая цепь которого конъюгирована с заместителем формулы -Z1 или -Z2-Z1.
6. Аналог ГИП или его фармацевтически приемлемая соль по п.5, отличающийся тем, что указанный Z1 представляет собой НООС-В-C16-22алкилен-(СО)-, где В представляет собой связь.
7. Аналог ГИП или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.5 или 6, отличающийся тем, что указанный Z1 представляет собой
17-карбоксигептадеканоил [HOOC-(CH2)16-(CO)-];
19-карбоксинонадеканоил [HOOC-(CH2)18-(CO)-] или
21-карбоксихеникозаноил [НООС-(СН2)20-(СО)-].
8. Аналог ГИП или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.5-7, отличающийся тем, что указанный Z2 содержит остаток isoGlu, Dapa или Peg3.
9. Аналог ГИП или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.5-8, отличающийся тем, что указанный -Z2-Z1 представляет собой:
(i) [17-карбоксигептадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3
Zoom in
(ii) [17-карбоксигептадеканоил]-isoGlu
Zoom in
(iii) [17-карбоксигептадеканоил]-Peg3-Peg3-isoGlu
Zoom in
(iv) [17-карбоксигептадеканоил]-isoGlu-GSGSGG
Zoom in
(v) [17-карбоксигептадеканоил]-AA-Peg3-Peg3
Zoom in
(vi) ([19-карбоксинонадеканоил]-AA-Peg3-Peg3-Peg3)
Zoom in
(vii) [17-карбоксигептадеканоил]-Peg3-Peg3
Zoom in
(viii) [17-карбоксигептадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3
Zoom in
(ix) [17-карбоксигептадеканоил]-Dapa-Peg3-Peg3
Zoom in
(x) [19-карбоксигептадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3
Zoom in
(xi) [19-карбоксинонадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3
Zoom in
(xii) (19-Карбокси-нонадеканоил)-[(пиперазин-1-ил)-ацетил]-Peg3-Peg3
Zoom in
или
(xiii) (19-карбоксинонадеканоил)-[(пиперазин-1-ил)ацетил]-Peg6
Zoom in
10. Аналог ГИП или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, отличающийся тем,
что:
(а) остатки 1-29 формулы I содержат последовательность
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-карбоксигептадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ;
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-карбоксинонадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ;
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-карбоксигептадеканоил]-isoGlu)-AQRAFVEWLLAQ;
H-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-карбоксигептадеканоил]-isoGlu-GSGSGG)-AQRAFVEWLLAQ;
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-карбоксигептадеканоил]-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ;
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-карбоксигептадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ;
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-карбоксигептадеканоил]-Dapa-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ;
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-карбоксинонадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ;
Y-DAla-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-карбоксигептадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ;
Y-Aib-EGTFTSDYSI-Aib-LDK-K([17-карбоксигептадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ;
Y-Aib-EGTFTSDYSIALEK-K([17-карбоксигептадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ;
Y-Aib-EGTFTSDLSIALEK-K([17-карбоксигептадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ;
Y-Aib-EGTFTSDYSIALEK-K[19-карбоксинонадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ;
Y-Aib-EGTFTSDLSIALEK-K([19-карбоксинонадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ;
Y-DAla-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-карбоксинонадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ;
Y-Aib-EGTFTSDYSIALEK-K([19-карбоксинонадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ;
Y-DAla-EGTFTSDYSIALEK-K([19-карбоксинонадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ;
Y-Aib-EGTFTSDLSIALEK-K([19-карбоксинонадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ;
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-карбоксинонадеканоил]-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ;
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-карбоксинонадеканоил]-isoGlu)-AQRAFVEWLLAQ;
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-карбоксинонадеканоил]-Dapa-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ;
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-карбоксинонадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ;
Y-DAla-EGTFTSDYSIALDK-K([19-карбоксинонадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ;
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDE-K([19-карбоксинонадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ;
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-карбоксинонадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFIEWLLAQ;
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([17-карбоксигептадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ;
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K((19-карбоксинонадеканоил)-[(пиперазин-1-ил)-ацетил]-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ; или
(б) пептидный скелет (формулы I) содержит последовательность
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-карбоксигептадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-карбоксинонадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-карбоксигептадеканоил]-isoGlu)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
H-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-карбоксигептадеканоил]-isoGlu-GSGSGG)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-карбоксигептадеканоил]-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-карбоксигептадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-карбоксигептадеканоил]-Dapa-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-карбоксинонадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-DAla-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-карбоксигептадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFTSDYSI-Aib-LDK-K([17-карбоксигептадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFTSDYSIALEK-K([17-карбоксигептадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQK;
Y-Aib-EGTFTSDLSIALEK-K([17-карбоксигептадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQK;
Y-Aib-EGTFTSDYSIALEK-K[19-карбоксинонадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQK;
Y-Aib-EGTFTSDLSIALEK-K([19-карбоксинонадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQK;
Y-DAla-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-карбоксинонадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFTSDYSIALEK-K([19-карбоксинонадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-DAla-EGTFTSDYSIALEK-K([19-карбоксинонадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFTSDLSIALEK-K([19-карбоксинонадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQKPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-карбоксинонадеканоил]-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-карбоксинонадеканоил]-isoGlu)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-карбоксинонадеканоил]-Dapa-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFTSDLSIALEK-K([19-карбоксинонадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-карбоксинонадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQKPSSGAPPPS;
Y-DAla-EGTFTSDYSIALDK-K([19-карбоксинонадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQKPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-карбоксинонадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDE-K([19-карбоксинонадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-карбоксинонадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([17-карбоксигептадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS или
Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K((19-карбоксинонадеканоил)-[(пиперазин-1-ил)ацетил]-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
11. Фармацевтическая композиция, содержащая аналог ГИП по любому из пп.1-10 либо фармацевтически приемлемую соль указанного аналога в смеси с носителем, при этом указанная фармацевтическая композиция может быть приготовлена в форме жидкости, подходящей для введения посредством инъекции или инфузии, либо приготовлена для обеспечения замедленного высвобождения указанного аналога ГИП.
12. Применение аналога ГИП по любому из пп.1-10 либо фармацевтически приемлемой соли указанного аналога в способе лечения метаболического нарушения.
13. Применение аналога ГИП по любому из пп.1-10 либо фармацевтически приемлемой соли указанного аналога в способе лечения и/или предотвращения диабета или нарушения, связанного с диабетом, либо ожирения или нарушения, связанного с ожирением.
14. Применение по п.13, отличающееся тем, что:
(а) указанное нарушение, связанное с диабетом, представляет собой резистентность к инсулину, нарушение толерантности к глюкозе, увеличенный уровень глюкозы натощак, гипогликемию (например, вызванную лечением инсулином), преддиабет, диабет 1 типа, диабет 2 типа, гипертензию при гестационном диабете, дислипидемию, нарушение, связанное с костями, например остеопороз, или комбинации указанных нарушений;
(б) указанное нарушение, связанное с диабетом, представляет собой атеросклероз, артериосклероз, коронарную болезнь сердца, заболевание периферических артерий и инсульт; или состояние, связанное с атерогенной дислипидемией, нарушение, связанное с уровнем жира в крови, повышенное кровяное давление, гипертензию, протромботическое состояние и провоспалительное состояние; или
(в) указанное нарушение уровня жира в крови представляет собой увеличенный уровень триглицеридов, уменьшенный уровень холестерола ЛПВП (липопротеинов высокой плотности), увеличенный уровень холестерола ЛПНП (липопротеинов низкой плотности) и образование бляшек в стенках артерий или комбинацию указанных нарушений.