Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 035466

   Библиографические данные
(11)035466    (13) B1
(21)201690660

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: A     


Документ опубликован 2020.06.22
Текущий бюллетень: 2020-06  
Все публикации: 035466  
Реестр евразийского патента: 035466  

(22)2014.11.06
(51) A61K 38/26(2006.01)
(43)A1 2017.03.31 Бюллетень № 03  тит.лист, описание 
(45)B1 2020.06.22 Бюллетень № 06  тит.лист, описание  последовательности 
(31)13191843.5; 14176878.8
(32)2013.11.06; 2014.07.14
(33)EP; EP
(86)EP2014/073970
(87)2015/067715 2015.05.14
(71)ЗИЛЭНД ФАРМА А/С (DK)
(72)Шелтон Анне Перниль Тофтенг, Нёррегард Пиа, Фог Якоб Ульрик, Кнудсен Карстен Бойи (DK)
(73)ЗИЛЭНД ФАРМА А/С (DK)
(74)Нилова М.И. (RU)
(54)СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ НА ОСНОВЕ ДВОЙНОГО АГОНИСТА ГИП И ГПП-1
   Формула 
(57) 1. Аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП) общей формулы Ib:
Zoom in
где R1 представляет собой H, C1-4алкил, ацетил, формил, бензоил, трифторацетил или pGlu;
X2 выбран из Aib и D-Ala;
X10 выбран из Tyr и Leu;
X13 выбран из Ala, Tyr и Aib;
X15 выбран из Asp и Glu;
X16 выбран из Glu и Lys;
X23 выбран из Val и Ile;
X30 выбран из Lys, Gly и Y1 или отсутствует;
причём в положениях 1-29 указанного аналога ГИП присутствует не более 4 замен по отношению к последовательности Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKKAQRAFVEWLLAQ;
Y1 (в случае наличия) выбран из Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser, Lys-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser, Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser, Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser и Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser;
Y представляет собой остаток Lys, Arg, Orn или Cys, боковая цепь которого конъюгирована с заместителем формулы -Z1 или -Z2-Z1;
где -Z1 представляет собой жирную цепь, содержащую полярную группу на одном конце цепи и присоединение к Y или Z2, -X- на конце цепи, дистальном относительно полярной группы,
причем полярная группа содержит карбоновую кислоту или биоизостерное соединение карбоновой кислоты, фосфоновую кислоту или группу сульфоновой кислоты;
и -X- представляет собой связь, -CO-, -SO- или -SO2-;
-Z2- (в случае наличия) представляет собой спейсер формулы
Zoom in
присоединяющий Z1 к Y;
где каждый Y независимо представляет собой -NH, -NR, -S или -О,
где R представляет собой алкил, защитную группу или образует связь с другой частью спейсера Z2;
каждый X представляет собой независимо связь, CO-, SO- или SO2-;
при условии, что, когда Y представляет собой -S, X, к которому он присоединен, представляет собой связь;
каждый V представляет собой независимо бивалентную органическую группу, соединяющую Y и X;
и n представляет собой 1-10;
и
R2 представляет собой -NH2 или -OH;
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения;
при этом указанный аналог ГИП обладает агонистической активностью по отношению к рецепторам ГИП и ГПП-1.
2. Аналог ГИП или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, которые дополнительно содержат Glu15.
3. Аналог ГИП или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 или 2, содержащие одну из следующих комбинаций остатков в изменяющихся положениях с 1 по 29:
Zoom in
Zoom in
4. Аналог ГИП или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, отличающиеся тем, что:
(а) остатки 1-29 формулы I содержат последовательность:
Zoom in
(б) пептидный скелет (формулы Ib) содержит последовательность:
Zoom in
5. Аналог ГИП или его фармацевтически приемлемая соль по любому из предшествующих пунктов, отличающиеся тем, что указанный Y представляет собой остаток Lys, боковая цепь которого конъюгирована с заместителем формулы -Z1 или -Z2-Z1.
6. Аналог ГИП или его фармацевтически приемлемая соль по п.5, отличающиеся тем, что указанный Z1 представляет собой HOOC-B-C16-22алкилен-(CO)-, где B представляет собой связь.
7. Аналог ГИП или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.5 или 6, отличающиеся тем, что указанный Z1 представляет собой:
17-карбокси-гептадеканоил [HOOC-(CH2)16-(CO)-];
19-карбокси-нонадеканоил [HOOC-(CH2)18-(CO)-]; или
21-карбокси-хеникозаноил [HOOC-(CH2)20-(CO)-].
8. Аналог ГИП или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.5-7, отличающиеся тем, что указанный Z2 содержит остаток isoGlu, Dapa или Peg3.
9. Аналог ГИП или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.5-8, отличающиеся тем, что указанный -Z2-Z1 представляет собой:
(i) [17-Карбокси-гептадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3
Zoom in
(ii) [17-Карбокси-гептадеканоил]-isoGlu
Zoom in
(iii) [17-Карбокси-гептадеканоил]-Peg3-Peg3-isoGlu
Zoom in
(iv) [17-Карбокси-гептадеканоил]-isoGlu-GSGSGG
Zoom in
(v) [17-Карбокси-гептадеканоил]-AA-Peg3-Peg3
Zoom in
(vi) ([19-Карбокси-нонадеканоил]-AA-Peg3-Peg3-Peg3)
Zoom in
(vii) [17-Карбокси-гептадеканоил]-Peg3-Peg3
Zoom in
(viii) [17-Карбокси-гептадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3
Zoom in
(ix) [17-Карбокси-гептадеканоил]-Dapa-Peg3-Peg3
Zoom in
(x) [19-Карбокси-гептадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3
Zoom in
(xi) [19-Карбокси-нонадеканоил]-isoGlu-Peg3-Peg3
Zoom in
(xii) (19-Карбокси-нонадеканоил)-[(пиперазин-1-ил)ацетил]-Peg3-Peg3
Zoom in
или
(xiii) (19-Карбокси-нонадеканоил)-[(пиперазин-1-ил)ацетил]-Peg6
Zoom in
10. Аналог ГИП или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, отличающиеся тем, что:
(а) остатки 1-29 формулы I содержат последовательность:
Zoom in
(б) пептидный скелет (формулы I) содержит последовательность:
Zoom in
Zoom in
Zoom in
11. Фармацевтическая композиция, содержащая аналог ГИП по любому из пп.1-10 или фармацевтически приемлемую соль указанного аналога в смеси с носителем, при этом указанная фармацевтическая композиция может быть приготовлена в форме жидкости, подходящей для введения посредством инъекции или инфузии, либо приготовлена для обеспечения замедленного высвобождения указанного аналога ГИП.
12. Применение аналога ГИП по любому из пп.1-10 или фармацевтически приемлемой соли указанного аналога в способе лечения метаболического нарушения.
13. Применение аналога ГИП по любому из пп.1-10 или фармацевтически приемлемой соли указанного аналога в способе лечения и/или предотвращения диабета или нарушения, связанного с диабетом, либо ожирения или нарушения, связанного с ожирением.
14. Применение по п.13, отличающееся тем, что:
(a) указанное нарушение, связанное с диабетом, представляет собой резистентность к инсулину, нарушение толерантности к глюкозе, увеличенный уровень глюкозы натощак, гипогликемию, гипогликемию, вызванную лечением инсулином, преддиабет, диабет 1 типа, диабет 2 типа, гипертензию при гестационном диабете, дислипидемию, нарушение, связанное с костями, остеопороз или комбинацию указанных нарушений;
(b) указанное нарушение, связанное с диабетом, представляет собой атеросклероз, артериосклероз, коронарную болезнь сердца, заболевание периферических артерий или инсульт; или состояние, связанное с атерогенной дислипидемией, нарушение, связанное с уровнем жира в крови, повышенное кровяное давление, гипертензию, протромботическое состояние или провоспалительное состояние;
(c) указанное нарушение, связанное с уровнем жира в крови, представляет собой увеличенный уровень триглицеридов, уменьшенный уровень холестерола ЛПВП (липопротеинов высокой плотности), увеличенный уровень холестерола ЛПНП (липопротеинов низкой плотности) или образование бляшек в стенках артерий или комбинацию указанных нарушений, или
d) указанное нарушение, связанное с ожирением, включает связанное с ожирением воспаление, связанное с ожирением заболевание желчного пузыря или вызванное ожирением апноэ во сне, или может быть связано с состоянием, выбранным из атерогенной дислипидемии, нарушений, связанных с уровнем жира в крови, повышенного кровяного давления, гипертензии, протромботического состояния и провоспалительного состояния, или комбинацию указанных нарушений.