Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 035465

   Библиографические данные
(11)035465    (13) B1
(21)201890002

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2020.06.22
Текущий бюллетень: 2020-06  
Все публикации: 035465  
Реестр евразийского патента: 035465  

(22)2016.06.06
(51) C07D 471/04 (2006.01)
A61K 31/4375 (2006.01)
A61P 9/06 (2006.01)
A61P 13/12(2006.01)
(43)A1 2018.04.30 Бюллетень № 04  тит.лист, описание 
(45)B1 2020.06.22 Бюллетень № 06  тит.лист, описание 
(31)15171127.2; 16156676.5
(32)2015.06.09; 2016.02.22
(33)EP; EP
(86)EP2016/062737
(87)2016/198342 2016.12.15
(71)БАЙЕР ФАРМА АКЦИЕНГЕЗЕЛЬШАФТ (DE)
(72)Теллер Хенрик, Штрауб Александр (DE), Брехманн Маркус (US), Мюллер Томас, Майнингхаус Марк, Новак-Реппель Катрин, Тинель Ханна, Мюнтер Клаус, Флигнер Даниела, Мондритцки Томас, Бультадакис Арапинис Мелисса, Марквардт Тобиас, Вакалопулос Александрос (DE), Ребшток Аннэ-Зофи (FR), Виттвер Маттиас Беат (CH)
(73)БАЙЕР ФАРМА АКЦИЕНГЕЗЕЛЬШАФТ (DE)
(74)Беляева Е.Н. (BY)
(54)7-ЗАМЕЩЕННЫЕ 1-АРИЛ-НАФТИРИДИН-3-АМИДЫ КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ МУСКАРИНОВОГО РЕЦЕПТОРА M2, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И/ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ ЗАБОЛЕВАНИЙ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, СОДЕРЖАЩЕЕ ЭТИ СОЕДИНЕНИЯ
   Формула 
(57) 1. Соединение формулы (I)
Zoom in
в которой R1 означает NR4R5,
где R4 означает водород, метил, (C2-C4)алкил или (C3-C6)циклоалкил, причем (C2-C4)алкил может быть замещен гидрокси или до трех раз фтором;
R5 означает (C1-C6)алкил, (C3-C6)циклоалкил или (C1-C4)алкилсульфонил, причем (C1-C6)алкил и (C3-C6)циклоалкил могут быть замещены до трех раз, одинаково или различно, метилом, дифторметилом, трифторметилом, гидрокси, гидроксикарбонилом, оксо, метокси, дифторметокси, трифторметокси, циано и, кроме того, до четырех раз фтором; или
R4 и R5 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или частично ненасыщенный 3-6-членный моноциклический или 6-10-членный бициклический гетероцикл, который может содержать один или два дополнительных, одинаковых или различных гетероатома из ряда N, О, S, SO и/или SO2 в качестве кольцевого члена,
причем 3-6-членный моноциклический и 6-10-членный бициклический гетероцикл могут быть замещены соответственно 1-5 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы (C1-C4)алкила, дифторметила, трифторметила, гидрокси, гидроксикарбонила, оксо, (C1-C3)алкокси, дифторметокси, трифторметокси, циано, (C1-C3)алкоксикарбонила, аминокарбонила, моно(C1-C3)-алкиламинокарбонилокси, -NHC(=O)R22A, -CH2NHC(=O)R22B, и, кроме того, до четырех раз фтором, где (С14)алкил может быть замещен один или два раза, одинаково или различно, гидрокси, (C1-C3)алкокси и до четырех раз фтором, R22A и R22B независимо друг от друга означают (C1-C3)алкил или циклопропил;
R2 означает группу формулы
Zoom in или Zoom in
где * указывает место присоединения к N-атому амидной группы;
R6A означает водород или (C1-C4)алкил;
R6B означает водород, (C1-C4)алкил, циклопропил, трифторметил, метоксиметил или трифторметоксиметил;
R7 означает (C1-C4)алкил, циклопропил или циклобутил, причем (C1-C4)алкил может быть замещен до пяти раз, а циклопропил и циклобутил до четырех раз фтором;
Y1 означает -(CH2)k-, -CF2-, -О-CH2-, -CH2-О- или -CH2-О-CH2-, где k означает 0, 1, 2 или 3;
R8 означает до пяти раз замещенный фтором (C1-C2)алкил, метил или трифторметоксиметил;
L1 означает связь или группу формулы -C(R9AR9B)-(C(R10AR10B))m-,
где m означает 0 или 1;
R9A означает водород или метил;
R9B означает водород, метил, трифторметил, пентафторэтил или трифторметоксиметил;
R10A и R10B независимо друг от друга означают водород или метил;
Ar2 означает фенил, причем фенил может быть замещен от одного до трех раз, одинаково или различно, фтором, хлором, (C1-C3)алкилом, дифторметоксиметилом, трифторметоксиметилом и/или трифторметилом, или означает 5-10-членный бициклический или трициклический карбоцикл, причем 5-10-членный бициклический или трициклический карбоцикл может быть замещен до трех раз, одинаково или различно, (C1-C3)алкилом, трифторметилом и, кроме того, до четырех раз фтором;
Ar1 означает группу формулы
Zoom in
где ** указывает место присоединения к N-атому;
R3A означает фтор, хлор или трифторметил;
R3B означает водород или фтор;
R3C означает водород, фтор или хлор,
а также его физиологически приемлемые соли.
2. Соединение формулы (I) по п.1 в которой
R1 означает NR4R5,
где R4 означает водород или метил;
R5 означает (C1-C4)алкил или метилсульфонил, причем (C1-C4)алкил может быть замещен до двух раз гидрокси и, кроме того, до трех раз фтором; или
R4 и R5 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или частично ненасыщенный 4-6-членный моноциклический или 6-10-членный бициклический гетероцикл, который может содержать один или два дополнительных гетероатома из ряда N, О, S, SO или SO2 в качестве кольцевого члена,
причем 4-6-членный моноциклический или 6-10-членный бициклический гетероцикл могут быть замещены соответственно 1-5 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы (C1-C3)алкила, дифторметила, трифторметила, гидроксиметила, гидроксиэтила, гидрокси, оксо, метокси, дифторметокси, трифторметокси, метоксиметила, циано, метоксикарбонила, аминокарбонила, монометиламинокарбонилокси, и, кроме того, до четырех раз фтором;
R2 означает группу формулы
Zoom in
Zoom in или Zoom in
где * указывает место присоединения к N-атому амидной группы;
R6A означает водород или метил;
R6B означает водород, (C1-C4)алкил, циклопропил, трифторметил или трифторметоксиметил;
R7 означает (C1-C4)алкил, циклопропил или циклобутил, причем (C1-C4)алкил может быть замещен до пяти раз фтором;
Y1 означает -(CH2)k-, -CF2-, -О-CH2-, -CH2-О- или -CH2-О-CH2-, где k означает 0, 1, 2 или 3;
R8 означает метил, трифторметил или 2,2,2-трифторэтил;
L1 означает связь или группу формулы -CR9AR9B-,
где R9A означает водород или метил;
R9B означает водород, метил, трифторметил или трифторметоксиметил;
Ar2 означает фенил, который может быть замещен один или два раза, одинаково или различно, фтором, хлором, метилом и/или трифторметилом;
R11, R12 и R23 независимо друг от друга означают водород, фтор, метил, этил или трифторметил;
n означает 1 или 2,
причем, в случае если заместитель R12 соответственно встречается два раза, его значения независимо друг от друга могут быть одинаковыми или различными;
Ar1 означает группу формулы
Zoom in
где ** указывает место присоединения к N-атому;
R3A означает фтор, хлор или трифторметил;
R3B означает водород или фтор;
R3C означает водород, фтор или хлор,
а также его физиологически приемлемые соли.
3. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, в которой
R1 означает NR4R5,
где R4 означает водород или метил;
R5 означает метил, изопропил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2-гидроксиэтил или 2-гидроксипропил; или
R4 и R5 вместе означают присоединенный через атом азота 4-6-членный моноциклический или 6-8-членный бициклический гетероцикл формулы
Zoom in или Zoom in
где *** указывает место присоединения к С-атому пиридинового кольца;
кольцо Q1 означает группу формулы
Zoom in или Zoom in
где #1 и #2 указывают место присоединения к С-атомам пирролидинового кольца;
Y7 означает -CF2- или -CHR15-, где R15 означает метоксиметил и R16 означает гидрокси;
R13A означает фтор, гидрокси, гидроксиметил, метил, трифторметил или метокси;
R13D означает водород, фтор, метил, гидрокси, гидроксиметил, метокси или дифторметокси;
R13E означает водород, фтор, метил, гидрокси, гидроксиметил или метокси;
R13F означает фтор, метил, гидрокси, гидроксиметил или циано;
R13G означает фтор или гидрокси;
R13H означает водород, метил, гидроксиметил, аминокарбонил или метоксикарбонил;
R13J означает оксо, гидроксиметил или дифторметил;
R13K означает водород, метил или 2-гидроксиэтил;
R13L означает водород или метил;
R13M означает этил, 2-гидроксиэтил или циано;
R13N означает водород или этил;
R13O означает водород или гидрокси;
R14 означает метил, метоксикарбонил или аминокарбонил;
q означает число 0, 1 или 2;
r означает число 0, 1, 2 или 3;
s означает число 0 или 1;
t означает число 0, 1, 2, 3 или 4,
причем, в случае если заместители R13A, R13D, R13E, R13F, R13G, R13J, a также R13L встречаются несколько раз, их значения могут быть соответственно одинаковыми или различными;
R2 означает группу формулы
Zoom in
Zoom in или Zoom in
где * указывает место присоединения к N-атому амидной группы;
R6A означает водород или метил;
R6B означает метил, этил, циклопропил, трифторметил или трифторметоксиметил;
R7 означает метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, 2-метил-проп-1-ил, трифторметил, дифторметил, пентафторэтил, 2,2,2-трифторэтил или циклопропил;
R8 означает 2,2,2-трифторэтил;
L1 означает связь или группу формулы -CR9AR9B-,
где R9A означает водород или метил;
R9B означает водород, метил, трифторметил или трифторметоксиметил;
Ar2 означает фенил, который может быть замещен один или два раза, одинаково или различно, фтором, хлором, метилом и/или трифторметилом;
R11 означает водород, фтор или метил;
R12A означает водород, фтор, метил, этил или трифторметил;
R12B означает водород или фтор;
R23 означает водород, фтор или трифторметил;
Ar1 означает группу формулы
Zoom in
где ** указывает место присоединения к N-атому;
R3A означает фтор или хлор;
R3B означает водород или фтор;
R3C означает водород, фтор или хлор,
а также его физиологически приемлемые соли.
4. Соединение формулы (I) по одному из пп.1-3, в которой
R1 означает группу формулы
Zoom in или Zoom in
где *** указывает место присоединения к С-атому пиридинового кольца;
R13DA означает водород или метил;
R13EA означает гидрокси или гидроксиметил;
R13EB означает метил или гидроксиметил;
R13EC означает водород или метил;
R13LA означает водород или метил;
R2 означает группу формулы
Zoom in или Zoom in
где * указывает место присоединения к N-атому амидной группы;
R6B означает трифторметоксиметил;
R7A означает метил, этил, трифторметил или циклопропил;
R7B означает трифторметил, дифторметил или 2,2,2-трифторэтил;
R7C означает метил или этил;
R19 означает хлор;
Ar1 означает группу формулы
Zoom in или Zoom in
где ** указывает место присоединения к N-атому;
R3A означает фтор или хлор;
R3C означает водород или фтор,
а также его физиологически приемлемые соли.
5. Соединение формулы (I) по одному из пп.1-4, в которой
R1 означает группу формулы
Zoom in или Zoom in
где *** указывает место присоединения к С-атому пиридинового кольца;
R2 означает группу формулы
Zoom in или Zoom in
где * указывает место присоединения к N-атому амидной группы;
R7A означает этил, трифторметил или циклопропил;
R7B означает трифторметил;
R7C означает метил или этил;
Ar1 означает группу формулы
Zoom in или Zoom in
где ** указывает место присоединения к N-атому,
а также его физиологически приемлемые соли.
6. Способ получения соединения формулы (I), как определено в одном из пп.1-5, отличающийся тем, что соединение формулы (II)
Zoom in
в которой R2 и Ar1 имеют указанные в одном из пп.1-5 значения;
Hal означает фтор, хлор, бром или йод,
преобразуют с помощью соединения формулы (III)
Zoom in
в которой R1 имеет указанное в одном из пп.1-5 значение,
с получением амида карбоновой кислоты формулы (I)
Zoom in
в которой R1, R2 и Ar1 имеют указанные в одном из пп.1-5 значения.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что полученное соединение формулы (I) разделяют на его энантиомеры и/или диастереомеры и/или взаимодействием с соответствующими основаниями или кислотами превращают в его физиологически приемлемые соли.
8. Способ получения соединения формулы (I), как определено в одном из пп.1-5, отличающийся тем, что соединение формулы (IV)
Zoom in
в которой R1 и Ar1 имеют указанные в одном из пп.1-5 значения,
преобразуют с помощью соединения формулы (V)
Zoom in
в которой R2 имеет указанное в одном из пп.1-5 значение,
с получением амида карбоновой кислоты формулы (I)
Zoom in
в которой R1, R2 и Ar1 имеют указанные в одном из пп.1-5 значения.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что полученное соединение формулы (I) разделяют на его энантиомеры и/или диастереомеры и/или взаимодействием с соответствующими основаниями или кислотами превращают в его физиологически приемлемые соли.
10. Соединение формулы (II)
Zoom in
в которой R2 и Ar1 имеют значения, указанные в одном из пп.1-5 для соединения формулы (I);
Hal означает фтор, хлор, бром или йод.
11. Соединение формулы (IV)
Zoom in
в которой R1 и Ar1 имеют значения, указанные в одном из пп.1-5 для соединения формулы (I).
12. Применение соединения формулы (II)
Zoom in
в которой R2 и Ar1 имеют значения, указанные в одном из пп.1-5 для соединения формулы (I);
Hal означает фтор, хлор, бром или йод, для получения соединения формулы (I) по одному из пп.1-5.
13. Применение соединения формулы (IV)
Zoom in
в которой R1 и Ar1 имеют значения, указанные в одном из пп.1-5 для соединения формулы (I),
для получения соединения формулы (I) по одному из пп.1-5.
14. Применение соединения формулы (I), как определено в одном из пп.1-5, для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики сердечной недостаточности, коронарных сердечных заболеваний, предсердной и желудочковой аритмии, почечной недостаточности и нефропатии.
15. Лекарственное средство, содержащее соединение, как определено в одном из пп.1-5, в комбинации с одним инертным, нетоксичным, фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом для лечения и/или профилактики сердечной недостаточности, коронарных сердечных заболеваний, предсердной и желудочковой аритмии, почечной недостаточности и нефропатии.
16. Применение соединения формулы (I), как определено в одном из пп.1-5, в качестве положительного аллостерического модулятора мускаринового рецептора М2 при лечении и/или профилактике заболеваний, ассоциированных с активностью указанного рецептора.
17. Применение по п.16, отличающееся тем, что положительный аллостерический модулятор мускаринового рецептора М2 имеет по сравнению с различными мускариновыми рецепторами ацетилхолина селективность субтипа для рецептора М2 относительно положительно-аллостерического действия.
18. Применение по п.16 или 17, отличающееся тем, что положительный аллостерический модулятор мускаринового рецептора М2 в пределах концентрации 1-10 мкМ имеет идентичную или выше селективность по отношению к мускариновому рецептору М2, чем по отношению к мускариновому рецептору М4, при этом селективность определяется как коэффициент соответствующего, вызванного модуляцией аллостерического сдвига EC50-значения кривой ACh-доза-воздействие для рецептора М2 сравнительно с рецептором М4.
19. Применение по одному из пп.16-18, отличающееся тем, что положительный аллостерический модулятор мускаринового рецептора М2 в пределах концентрации 5-20 мкМ имеет селективность по отношению к мускариновому рецептору М2 выше по меньшей мере в 4 раза, чем по отношению к мускариновому рецептору М1, при этом селективность определяется как коэффициент соответствующего, вызванного модуляцией аллостерического сдвига EC50-значения кривой ACh-доза-воздействие для рецептора М2 сравнительно с рецептором М1.