Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 035407

   Библиографические данные
(11)035407    (13) B1
(21)201591895

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2020.06.09
Текущий бюллетень: 2020-06  
Все публикации: 035407  
Реестр евразийского патента: 035407  

(22)2014.03.28
(51) C07K 7/64 (2006.01)
A61K 38/12(2006.01)
(43)A1 2016.02.29 Бюллетень № 02  тит.лист, описание 
(45)B1 2020.06.09 Бюллетень № 06  тит.лист, описание 
(31)13001657.9
(32)2013.03.30
(33)EP
(86)EP2014/056285
(87)2014/161782 2014.10.09
(71)ПОЛИФОР АГ (CH)
(72)Обрехт Даниэль (CH), Лютер Анатоль (DE), Бернардини Франческа (FR), Збинден Петер (CH)
(73)ПОЛИФОР АГ (CH)
(74)Квашнин В.П. (RU)
(54)БЕТА-ШПИЛЕЧНЫЕ ПЕПТИДОМИМЕТИКИ
   Формула 
(57) 1. Соединение общей формулы (I)
Zoom in
в которой отдельные элементы T или P связаны в любом направлении от точки присоединения карбонила (C=O) к азоту (N) следующего элемента, и в которой
T1 представляет собой природную или неприродную D-a-аминокислоту, содержащую незамещенную или замещенную боковую цепь, которая образует пятичленный гетероцикл или бициклическую систему, содержащую альфа-углерод и альфа-амино атом;
T2 представляет собой природную или неприродную L-a-аминокислоту, содержащую незамещенную или замещенную боковую цепь, которая образует пяти- или шестичленный гетероцикл или бициклическую систему, содержащую альфа-углерод и альфа-амино атом;
P1, P3 и P10 представляют собой независимо друг от друга природную или неприродную алифатическую или ароматическую L-a-аминокислоту, содержащую в общей сложности от 1 до 25 атомов углерода и/или гетероатомов в единственной боковой цепи;
P2 и P8 представляют собой независимо друг от друга природную или неприродную ароматическую L-a-аминокислоту, содержащую в общей сложности от 1 до 25 атомов углерода и/или гетероатомов в единственной боковой цепи;
P4 и P9 представляют собой независимо друг от друга природную или неприродную основную L-a-аминокислоту, содержащую в общей сложности от 1 до 25 атомов углерода и/или гетероатомов в единственной боковой цепи, содержащей по меньшей мере одну аминофункциональную группу; или
природную или неприродную гидроксилсодержащую L-a-аминокислоту, содержащую в общей сложности от 1 до 25 атомов углерода и/или гетероатомов в единственной боковой цепи;
P5 и P7 представляют собой независимо друг от друга природную или неприродную основную L-a-аминокислоту, содержащую в общей сложности от 1 до 25 атомов углерода и/или гетероатомов в единственной боковой цепи, содержащей по меньшей мере одну аминофункциональную группу;
P6 представляет собой природную или неприродную основную L- или D-a-аминокислоту или циклическую a,a-дизамещенную a-аминокислоту, содержащую в общей сложности от 1 до 25 атомов углерода и/или гетероатомов в единственной боковой цепи, содержащей по меньшей мере одну аминофункциональную группу;
P11 представляет собой природную или неприродную алифатическую или ароматическую L-a-аминокислоту, содержащую в общей сложности от 1 до 25 атомов углерода и/или гетероатомов в единственной боковой цепи; или
природную или неприродную L-a-аминокислоту, содержащую в общей сложности от 1 до 25 атомов углерода и/или гетероатомов в единственной боковой цепи, содержащей по меньшей мере одну мочевинную функциональную группу, амидную функциональную группу, сложноэфирную функциональную группу, сульфоновую группу или функциональную группу простого эфира; или
природную или неприродную гидроксилсодержащую L-a-аминокислоту, содержащую в общей сложности от 1 до 25 атомов углерода и/или гетероатомов в единственной боковой цепи;
P12 природную или неприродную алифатическую L-a-аминокислоту, содержащую в общей сложности от 1 до 25 атомов углерода и/или гетероатомов в единственной боковой цепи; или
природную или неприродную гидроксилсодержащую L-a-аминокислоту, содержащую в общей сложности от 1 до 25 атомов углерода и/или гетероатомов в единственной боковой цепи;
или его ротамер, или его фармацевтически приемлемая соль, или гидрат;
2. Соединение по п.1, в котором
T1 представляет собой D-a аминокислотный остаток одной из формул:
Zoom in
T2 представляет собой L-a-аминокислотный остаток одной из формул:
Zoom in
P1, P3 и P10 представляют собой независимо друг от друга L-a-аминокислотный остаток одной из формул:
Zoom in
P2 и P8 представляют собой независимо друг от друга L-a-аминокислотный остаток формулы
Zoom in
P4 и P9 представляют собой независимо друг от друга a-L аминокислотный остаток одной из формул:
Zoom in
P5 и P7 представляют собой независимо друг от друга L-a-аминокислотный остаток формулы
Zoom in
P6 представляет собой L- или D-a-аминокислотный остаток одной из формул:
Zoom in
P11 представляет собой L-a-аминокислотный остаток одной из формул:
Zoom in
P12 представляет собой L-a-аминокислотный остаток одной из формул:
Zoom in
RAlk представляет собой, при условии содержания менее 26 атомов углерода и/или гетероатомов, C1-12алкил; C2-12алкенил; циклоалкил; циклоалкил-C1-6алкил; или C1-6алкокси-C1-6алкил;
RAr представляет собой, при условии содержания менее 26 атомов углерода и/или гетероатомов, -R19; -(CR1R4)nR19; -OR19; -O(CH2)mR19; -(CH2)nOR19; -(CH2)nO(CH2)mR19; -SR19; -S(CH2)mR19; -(CH2)nSR19; -(CH2)nS(CH2)mR19; -NR14R19; -NR14(CH2)mR19; -(CH2)nNR14R19 или -(CH2)nNR14(CH2)mR19;
RAm представляет собой, при условии содержания менее 26 атомов углерода и/или гетероатомов, гетероциклоалкил; гетероциклоалкил-C1-6алкил;
-(CR1R13)qNR15R16; -(CH2)qC(=NR13)NR15R16; -(CH2)qC(=NOR17)NR15R16;
-(CH2)qC(=NNR15R16)NR17R18; -(CR1R13)qNR2C(=NR17)NR15R16;
-(CR1R13)qN=C(NR15R16)NR17R18; -ONR15R16; -O(CH2)mNR15R16;
-(CH2)nONR15R16; -(CH2)nO(CH2)mNR15R16;
-OC(=NR17)NR15R16; -O(CH2)mC(=NR17)NR15R16; -(CH2)nOC(=NR17)NR15R16;
-(CH2)nO(CH2)mC(=NR17)NR15R16; -OC(=NOR17)NR15R16;
-O(CH2)mC(=NOR17)NR15R16; -(CH2)nOC(=NOR17)NR15R16;
-(CH2)nO(CH2)mC(=NOR17)NR15R16; -OC(=NNR15R16)NR17R18;
-O(CH2)mC(=NNR15R16)NR17R18; -(CH2)nOC(=NNR15R16)NR17R18;
-(CH2)nO(CH2)mC(=NNR15R16)NR17R18; -ONR1C(=NR17)NR15R16;
-O(CH2)mNR1C(=NR17)NR15R16; -(CH2)nONR1C(=NR17)NR15R16;
-(CH2)nO(CH2)mNR1C(=NR17)NR15R16; -ON=C(NR15R16)NR17R18;
-O(CH2)mN=C(NR15R16)NR17R18; -(CH2)nON=C(NR15R16)NR17R18;
-(CH2)nO(CH2)mN=C(NR15R16)NR17R18; -SNR15R16; -S(CH2)mNR15R16;
-(CH2)nSNR15R16; -(CH2)nS(CH2)mNR15R16; -SC(=NR17)NR15R16;
-S(CH2)mC(=NR17)NR15R16; -(CH2)nSC(=NR17)NR15R16;
-(CH2)nS(CH2)mC(=NR17)NR15R16; -SC(=NOR17)NR15R16;
-S(CH2)mC(=NOR17)NR15R16; -(CH2)nSC(=NOR17)NR15R16;
-(CH2)nS(CH2)mC(=NOR17)NR15R16; -SC(=NNR15R16)NR17R18;
-S(CH2)mC(=NNR15R16)NR17R18; -(CH2)nSC(=NNR15R16)NR17R18;
-(CH2)nS(CH2)mC(=NNR15R16)NR17R18; -SNR1C(=NR17)NR15R16;
-S(CH2)mNR1C(=NR17)NR15R16; -(CH2)nSNR1C(=NR17)NR15R16;
-(CH2)nS(CH2)mNR1C(=NR17)NR15R16; -SN=C(NR15R16)NR17R18;
-S(CH2)mN=C(NR15R16)NR17R18; -(CH2)nSN=C(NR15R16)NR17R18 или
-(CH2)nS(CH2)mN=C(NR15R16)NR17R18;
RcAm представляет собой -NR15-; -NR15(CH2)m-; -(CH2)nNR15- или -(CH2)nNR15(CH2)m-;
RHet представляет собой, при условии содержания менее 26 атомов углерода и/или гетероатомов,
-(CR1R13)qOR14; -(CR1R13)qSR15; -(CR1R13)qSO2R15; -(CR1R13)qSO2NR1R14; -(CR1R13)qSO2NR15R16;
-(CR1R13)qNR14SO2R15; -(CR1R13)qNR14SO2NR15R16; -OOR14; -O(CH2)mOR14; -(CH2)nOOR14;
-(CH2)nO(CH2)mOR14; -OSR15; -O(CH2)mSR5; -(CH2)nOSR15;
-(CH2)nO(CH2)mSR15; -(CR1R13)qCOOR15;
-(CR1R13)qCONR15R16 или -(CR1R13)qNR2CONR15R16;
ROH представляет собой, при условии содержания менее 26 атомов углерода и/или гетероатомов,
-(CR1R13)qOH; -(CR1R13)qSH; -OOH; -O(CH2)mOH; -(CH2)nOOH; -(CH2)nO(CH2)mOH;
-SOH; -S(CH2)mOH; -(CH2)nSOH; -(CH2)nS(CH2)mOH; -NR1OH; -NR1(CH2)mOH;
-(CH2)nNR1OH; -(CH2)nNR1(CH2)mOH; гидрокси-C1-8алкил; гидрокси-C2-8алкенил; гидроксициклоалкил или гидроксигетероциклоалкил;
R1, R2 и R3 представляют собой независимо друг от друга Н; CF3; C1-8алкил; C2-8алкенил или арил-C1-6алкил;
R4, R5, R6, R7 и R8 представляют собой независимо друг от друга H; F; CF3; C1-8алкил; C2-8алкенил; циклоалкил; гетероциклоалкил; арил; гетероарил; арил-C1-6алкил; гетероарил-C1-6алкил; -OR15; -(CHR13)oOR15;-O(CO)R15; -SR15, -(CHR13)oSR15; -NR15R16; -(CHR13)oNR15R16;
-OCONR15R16; -(CHR13)oOCONR15R16;
-NR1ONR15R16; (CHR13)oNR1ONR15R16; -NR1OR15; -(CHR13)oNR1OR15;
-COOR15; -(CHR13)oCOOR15; -CONR15R16; -(CHR13)oCONR15R16; -PO(OR1)2;
-(CHR13)oPO(OR1)2; -SO2R15; -(CHR13)oSO2R15; -NR1SO2R15;
-(CHR13)oNR1SO2R15; - SO2NR15R16; -(CHR13)oSO2NR15R16; - R23;
-(CR1R13)oR23; -OR23; -O(CHR2)mR23; -(CHR1)nOR23 или -(CHR1)nO(CHR2)mR23; или
R4 и R2 или R5 и R6, взятые вместе, могут образовывать =O; =NR1; =NOR1; =NOCF3 или -(CHR1)p-;
R4 и R5; R6 и R7; R7 и R8; или R6 и R9, взятые вместе, могут образовывать: -(CHR1)p; -O-; -O(CH2)m-; -(CH2)nO-; -(CH2)nO(CH2)m-; -S-; S(CH2)m-; -(CH2)nS-; -(CH2)nS(CH2)m-; -NR1-; -NR1(CH2)m-; -(CH2)nNR1-; или -(CH2)nNR1(CH2)m-;
R9 представляет собой H; F; CF3; C1-8алкил; C2-8алкенил; циклоалкил; гетероциклоалкил; арил; гетероарил; арил-C1-6алкил; гетероарил-C1-6алкил; -(CHR13)rOR15; -O(CO)R15; -(CHR13)rSR15; -(CHR10)rNR15R16;
-(CHR13)rOCONR15R16; -(CHR13)rNR1CONR15R16; -(CHR13)rNR1COR15; -COOR15; -(CHR13)oCOOR15;
-CONR15R16; -(CHR13)oCONR15R16; -(CHR13)rPO(OR1)2; -(CHR13)rSO2R15;
-(CHR13)rNR1SO2R15; -(CHR13)rSO2NR15R16; -R23; -(CR1R13)oR23;
-(CHR1)rOR23 или -(CHR1)rO(CHR1)oR23;
R10, R11 и R12 представляют собой независимо друг от друга H; F; Cl; Br; I; CF3; OCF3; OCHF2; CN; NO2; C1-8алкил; C2-8алкенил; арил; гетероарил; арил-C1-6алкил; гетероарил-C1-6алкил; -OR15;
-(CHR13)oOR15; -O(CO)R15; -SR15; -(CHR13)oSR15; -NR15R16; -(CHR13)oNR15R16;
-OCONR15R16; -(CHR13)oOCONR15R16; -NR1CONR15R16; -(CHR13)oNR1ONR15R16;
-NR1COR15; -(CHR13)oNR1COR15; -COOR15; -(CHR13)oCOOR15; - CONR15R16; -(CHR13)oCONR15R16;
-PO(OR1)2; -(CHR13)oPO(OR1)2; -SO2R15; -(CHR13)oSO2R15; - NR1SO2R15;
-(CHR13)oNR1SO2R15; - SO2NR15R16, -(CHR13)oSO2NR15R16; - R23 или -(CR1R13)oR23;
R13 представляет собой H; F; CF3; C1-8алкил; C2-8алкенил; циклоалкил; гетероциклоалкил; циклоалкил-C1-6алкил; гетероциклоалкил-C1-6алкил; арил; гетероарил; арил-C1-6алкил; гетероарил-C1-6алкил; -OR15; -(CHR1)oOR15; -OCOR1; -NR15R16; -(CHR1)oNR15R16; -COOR15; -CONR15R16; -SO2R15; или -SO2NR15R16;
R14 представляет собой H; CF3; C1-8алкил; C2-8алкенил; циклоалкил; гетероциклоалкил; циклоалкил-C1-6алкил; гетероциклоалкил-C1-6алкил; арил; гетероарил; арил-C1-6алкил; гетероарил-C1-6алкил; циклоалкиларил; гетероциклоалкиларил; циклоалкилгетероарил; гетероциклоалкилгетероарил; арилциклоалкил; арилгетероциклоалкил; гетероарилциклоалкил; гетероарилгетероциклоалкил;
-OR15; -(CHR1)oOR15; -SR15; -(CHR1)oSR15; - NR15R16; -(CHR1)oNR15R16;
-COOR15; -(CHR1)oCOOR15; - CONR15R16;
-(CHR1)oCONR^R16; - SO2R15 или -(CHR1)oSO2R15;
R15, R16, R17 и R18 представляют собой независимо друг от друга H; C1-8алкил; C2-8алкенил; C1-6ал­кокси; циклоалкил; гетероциклоалкил; циклоалкил-C1-6алкил; гетероциклоалкил-C1-6алкил; арил; гетероарил; арил-C1-6алкил; гетероарил-C1-6алкил; циклоалкиларил; гетероциклоалкиларил; циклоалкилгетероарил; гетероциклоалкилгетероарил; арилциклоалкил; арилгетероциклоалкил; гетероарилциклоалкил; или гетероарилгетероциклоалкил;
или структурные элементы -NR15R16 и -NR17R18 могут образовывать независимо друг от друга гетероциклоалкил; арилгетероциклоалкил; или гетероарилгетероциклоалкил;
R19 представляет собой арильную группу одной из формул:
Zoom in
или группу одной из формул:
Zoom in
X, X', X" и X'" представляют собой независимо друг от друга -CR20; или N;
R20 и R21 представляют собой независимо друг от друга H; F; Cl; Br; I; OH; NH2; NO2; CN; CF3; OCHF2; OCF3; C1-8алкил; C2-8 алкенил; арил; гетероарил; арил-C1-6алкил; гетероарил-C1-6алкил;
-R22; -(CH2)oR22; -OR15; -(CH2)oOR15; -O(CO)R15; -OR22; -O(CH2)oR22; - SR15; -(CH2)oSR15;
-NR15R16; -(CH2)oNR15R16; -OCONR15R16; -(CH2)oOCONR15R16;
-NR1CONR15R16; -(CH2)oNR1CONR15R16; -NR1COR15; -(CH2)oNR1COR15;
-COOR15; -(CH2)oCOOR15; -CONR15R16; -(CH2)oCONR15R16; -PO(OR1)2;
-(CH2)oPO(OR1)2; -SO2R14; -(CH2)oSO2R14; -COR15 или -(CH2)oCOR15;
R22 представляет собой арильную группу формулы
Zoom in
R23, R24 и R25 представляют собой независимо друг от друга Н; F; Cl; Br; I; ОН; NH2; NO2; CN; CF3; OCHF2; OCF3; C1-8алкил; C2-8 алкенил; -OR15; -(CH2)oOR15; -O(CO)R15; - NR1R15; -(СН2)oNR1R15; -COOR15; -(CH2)oCOOR15; - CONR1R15; -(CH2)oCOR1R15;
R26 представляет собой H; Ac; C1-8алкил; или арил-C1-6алкил;
n и m представляют собой независимо целое число от 1 до 5 при условии, что n+m≤6;
o равно от 1 до 4; p равно от 2 до 6; q равно от 1 до 6 и r равно от 1 до 3;
или его фармацевтически приемлемая соль;
3. Соединение по любому из п.1 или 2, в котором
T1 представляет собой D-a-аминокислотный остаток AA1D; и
T2 представляет собой L-a-аминокислотный остаток AA1;
или его фармацевтически приемлемая соль;
4. Соединение по любому одному из пп.1-3, в котором
P11 представляет собой L-a-аминокислотный остаток одной из формул AA7; AA9 или AA11;
или его фармацевтически приемлемая соль;
5. Соединение по любому одному из пп.1-4, в котором
P4 представляет собой L-a-аминокислотный остаток AA10;
P6 представляет собой L-a-аминокислотный остаток одной из формул AA10D или AA10C; и
P10 представляет собой L-a-аминокислотный остаток AA7;
или его фармацевтически приемлемая соль;
6. Соединение по любому одному из пп.1-5, в котором
T1 представляет собой DPro; DPro((3R)OH); DPro((3S)OH); DPro((4R)OH); DPro((4S)OH); DPic или DTic;
T2 представляет собой Pro; Pro((4R)NH2); Pro((4S)NH2); Pro((4R)OH); Pro((4S)OH); Pro((3R)OH); Pro((3S)OH); Pro((4S)OBn); Pic; Oic; Tic или Tic(7OH);
P1, P3 и P10 представляют собой независимо друг от друга Ala; Abu; Ala(CF3); Leu; Me; Ile; Val; Nva; Cha;Chg; tBuGly; OctGly; Phe; Trp; Tyr; Tyr(Me) или Tza;
P2 и P8 представляют собой независимо друг от друга His; Phe; Tyr; Tyr; Tyr(Me) или Tza;
P4 и P9 представляют собой независимо друг от друга Ser; Hse; Thr; Dab; Dab(iPr); Dap; Lys; Orn или Orn(iPr);
P5 и P7 представляют собой независимо друг от друга Dab; Dab(2PyrMe); Dap; Lys; Orn или Orn(iPr);
P6 представляет собой Dab; Dap; DDab; DDap или Pip;
P11 представляет собой Ala; Abu; Ala(CF3); Leu; Me; Ile; Val; Nva; Cha; Chg; tBuGly; OctGly; Alb; Ser; Hse; Asn; Thr или Tyr; и
P12 представляет собой Ala; Leu; Ile; Val; Nva; Ser; Hse; Thr или alloThr;
или его фармацевтически приемлемая соль;
7. Соединение по любому одному из пп.1-6, в котором
T1 представляет собой DPro; DPro((3R)OH); DPro((3S)OH); DPro((4R)OH); DPro((4S)OH); DPic или DTic;
T2 представляет собой Pro; Pro((4R)NH2); Pro((4S)NH2); Pro((4R)OH); Pro((4S)OH); Pro((3R)OH); Pro((3S)OH); Pro((4S)OBn); Pic; Oic; Tic или Tic(7OH);
P1, P3 и P10 представляют собой независимо друг от друга Ala; Abu; Ala(CF3); Leu; Me; Ile; Val; Nva; Cha; Chg; tBuGly; OctGly; Phe; Trp; Tyr; Tyr(Me) или Tza;
P2 и P8 представляют собой независимо друг от друга His; Phe; Trp; Tyr; Tyr(Me) или Tza;
P4 и P9 представляют собой независимо друг от друга Ser; Hse; Thr; Dab; Dab(iPr); Dap; Lys; Orn или Orn(iPr);
P5 и Р7 представляют собой независимо друг от друга Dab; Dab(2PyrMe); Dap; Lys; Orn или Orn(iPr);
P6 представляет собой Dab; Dap; DDab; DDap или Pip;
P11 представляет собой Ala; Abu; Ala(CF3); Leu; Me; Ile; Val; Nva; Cha; Chg; tBuGly; OctGly; Alb; Ser; Hse; Asn или Thr; и
P12 представляет собой Ala; Leu; Ile; Val; Nva; Ser; Hse; Thr или alloThr;
или его фармацевтически приемлемая соль;
8. Соединение по любому одному из пп.1-7, в котором
T1 представляет собой DPro;
T2 представляет собой Pro или Pro((3S)OH);
P1 представляет собой Leu; Ile; Val; Nva или Trp;
P2 представляет собой His; Trp или Tyr;
P3 представляет собой Leu; Cha; tBuGly; Trp; Tyr или Tyr(Me);
P4 представляет собой Dab;
P5 представляет собой Orn или Lys;
P6 представляет собой Dab; DDab или Pip;
Р7 представляет собой Dab;
P8 представляет собой Trp;
P9 представляет собой Hse или Dab;
P10 представляет собой tBuGly; Ile; Val; Nva; Cha; Chg или Trp;
P11 представляет собой Ala; Val; Alb; Ser; Asn или Tyr; и
P12 представляет собой Val; Ser или alloThr;
или его фармацевтически приемлемая соль;
9. Соединение по любому одному из пп.1-8, в котором
T1 представляет собой DPro;
T2 представляет собой Pro или Pro((3S)OH);
P1 представляет собой Leu; Ile; Val; Nva или Trp;
P2 представляет собой His; Trp или Tyr;
P3 представляет собой Leu; Cha; tBuGly; Trp; Tyr или Tyr(Me);
P4 представляет собой Dab;
P5 представляет собой Orn или Lys;
P6 представляет собой Dab; DDab или Pip;
P7 представляет собой Dab;
P8 представляет собой Trp;
P9 представляет собой Hse или Dab;
P10 представляет собой tBuGly; Ile; Val; Nva; Cha; Chg или Trp;
P11 представляет собой Ala; Val; Alb; Ser или Asn; и
P12 представляет собой Val; Ser или alloThr;
или его фармацевтически приемлемая соль;
10. Соединение по любому одному из пп.1-9, в котором
T1 представляет собой DPro;
T2 представляет собой Pro или Pro((3S)OH);
P1 представляет собой Leu; Ile; Val; Nva или Trp;
Р2 представляет собой His; Trp или Tyr;
P3 представляет собой Leu; Cha; tBuGly; Trp; Tyr или Tyr(Me);
P4 и P7 представляют собой Dab;
P5 представляет собой Orn или Lys;
P6 представляет собой DDab или Pip;
P8 представляет собой Trp;
P9 представляет собой Hse или Dab;
P10 представляет собой tBuGly; Ile; Val; Nva; Cha или Chg;
P11 представляет собой Ala; Val; Alb; Ser; Asn или Tyr; и
P12 представляет собой Val; Ser или alloThr;
или его фармацевтически приемлемая соль;
11. Соединение по любому одному из пп.1-10, которое выбирается из
цикло(-Trp-His-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Hse-tBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
цикло(-Trp-His-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
цикло(-Trp-His-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Nva-Ala-Ser-DPro-Pro-);
цикло(-Trp-His-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Val-Ser-DPro-Pro-);
цикло(-Leu-His-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
цикло(-Leu-His-Cha-Dab-Orn-Pip-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Alb-Ser-DPro-Pro-);
цикло(-Val-His-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
цикло(-Nva-His-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
цикло(-Trp-His-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Alb-Ser-DPro-Pro-);
цикло(-Trp-Trp-Cha-Dab-Lys-DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ala-Ser-DPro-Pro-);
цикло(-Trp-Trp-Cha-Dab-Lys-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
цикло(-Trp-Trp-tBuGly-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Cha-Ala-Ser-DPro-Pro-);
цикло(-Trp-Trp-Leu-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Val-Ala-Val-DPro-Pro-);
цикло(-Trp-His-Cha-Dab-Orn-Pip-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ser-Ser-DPro-Pro((3S)OH)-);
цикло(-Trp-Trp-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ser-Ser-DPro-Pro((3S)OH)-);
цикло(-Trp-His-Tyr(Me)-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Hse-tBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
цикло(-Leu-His-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-alloThr-DPro-Pro-);
или их фармацевтически приемлемой соли;
12. Соединение по любому одному из пп.1-10, которое выбирается из
цикло(-Trp-His-Tyr-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
цикло(-Trp-His-Ala-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
цикло(-Ile-His-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
цикло(-Ile-His-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Ile-Ala-Ser-DPro-Pro-);
цикло(-Leu-His-Tyr-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ala-Ser-DPro-Pro-);
цикло(-Leu-His-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ala-Ser-DPro-Pro-);
цикло(-Leu-His-Trp-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
цикло(-Leu-His-Tyr-Dab-Lys-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
цикло(-Leu-Trp-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Cha-Ala-Ser-DPro-Pro-);
цикло(-Leu-Trp-Trp-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
цикло(-Leu-Trp-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
цикло(-Leu-His-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Trp-Ala-Ser-DPro-Pro-);
цикло(-Leu-His-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ser-Ser-DPro-Pro-);
цикло(-Leu-Trp-Tyr-Dab-Lys-DDab-Dab-Trp-Dab-Cha-Ser-Ser-DPro-Pro-);
цикло(-Leu-Trp-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Cha-Ser-Ser-DPro-Pro-);
цикло(-Leu-Tyr-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Asn-Ser-DPro-Pro-);
цикло(-Leu-Trp-tBuGly-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ala-Ser-DPro-Pro-);
цикло(-Ile-Trp-tBuGly-Dab-Lys-DDab-Dab-Trp-Dab-Cha-Ala-Ser-DPro-Pro-);
цикло(-Leu-Trp-tBuGly-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ser-Ser-DPro-Pro-);
цикло(-Leu-Trp-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ser-Ser-DPro-Pro-);
или их фармацевтически приемлемой соли;
13. Соединение по любому одному из пп.1-3, 5-6, 8 или 10, которое представляет собой
цикло(-Leu-Tyr-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Tyr-Ser-DPro-Pro-);
или его фармацевтически приемлемая соль;
14. Диастереомер или эпимер соединения формулы (I) по п.1 на основе одного или более хиральных центров, явно не указанных в формуле (I), или энантиомер соединения формулы (I).
15. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики инфекций или заболеваний, связанных с такими инфекциями, содержащая соединение или смесь соединений по любому одному из пп.1-14, и по меньшей мере один фармацевтически инертный носитель, где инфекции выбраны из инфекций, связанных с заболеваниями органов дыхания или кожи, или заболеваниями мягких тканей или желудочно-кишечными заболеваниями, или глазными заболеваниями, или заболеваниями ушей, или заболеваниями ЦНС, или заболеваниями костей, или сердечно-сосудистыми заболеваниями, или мочеполовыми заболеваниями, или внутрибольничных инфекций, или катетерсвязанных и не связанных с катетером инфекций, или инфекций мочевых путей, или инфекций кровотока.
16. Фармацевтическая композиция по п.15, где заболевания, связанные с указанными инфекциями, выбраны из группы, состоящей из вентилятор-ассоциированной пневмонии (ВАП), нозокомиальной пневмонии (НАР), пневмонии, связанной с оказанием медицинской помощи (НСАР), кистозного фиброза, эмфиземы, астмы, пневмонии, эпидемического поноса, некротического энтероколита, воспаления слепой кишки, гастроэнтерита, панкреатита, кератита, эндофтальмита, отита, абсцесса мозга, менингита, энцефалита, остеохондроза, перикардита, эпидидимита, простатита, уретрита, хирургических ран, травматических ран, ожогов.
17. Фармацевтическая композиция по п.15 в форме, пригодной для перорального, местного, трансдермального, инъекционного, трансбуккального, трансмукозального, ректального, легочного или ингаляционного введения, особенно в виде таблеток, драже, капсул, растворов, жидкостей, гелей, пластырей, кремов, мазей, сиропа, взвесей, суспензий, спрея, небулайзера или суппозитория.
18. Применение соединения формулы (I) по любому одному из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики инфекций или заболеваний, связанных с такими инфекциями; особенно инфекций, связанных с заболеваниями органов дыхания или кожи, или заболеваниями мягких тканей, или желудочно-кишечными заболеваниями, или глазными заболеваниями, или заболеваниями ушей, или заболеваниями ЦНС, или заболеваниями костей, или сердечно-сосудистыми заболеваниями, или мочеполовыми заболеваниями, или внутрибольничных инфекций, или катетерсвязанных и не связанных с катетером инфекций, или инфекций мочевых путей, или инфекций кровотока.
19. Применение соединения по любому одному из пп.1-14 в качестве фармацевтически активного вещества, имеющего антибиотическую активность.
20. Применение соединения по любому одному из пп.1-14 или композиции по любому из пп.15-17 для лечения или профилактики инфекций или заболеваний, связанных с такими инфекциями; особенно инфекций, связанных с заболеваниями органов дыхания или кожи, или заболеваниями мягких тканей, или желудочно-кишечными заболеваниями, или глазными заболеваниями, или заболеваниями ушей, или заболеваниями ЦНС, или заболеваниями костей, или сердечно-сосудистыми заболеваниями, или мочеполовыми заболеваниями, или внутрибольничных инфекций, или катетерсвязанных и не связанных с катетером инфекций, или инфекций мочевых путей, или инфекций кровотока; или в качестве дезинфицирующих средств или консервантов для пищевых продуктов, косметических средств, лекарственных средств и других материалов, содержащих питательные вещества.
21. Способ получения соединения по любому одному из пп.1-14, который включает
(a) связывание соответствующего функционализированного твердого носителя с соответствующим N-защищенным производным той аминокислоты, которая в целевом конечном продукте находится в положении T1 или T2 или P1-P12, как определено выше; причем любая функциональная группа, которая может присутствовать в указанном N-защищенном аминокислотном производном, аналогично соответствующим образом защищена;
(b) удаление N-защитной группы из продукта, полученного на стадии (a);
(c) связывание полученного таким образом продукта с соответствующим образом N-защищенным производным той аминокислоты, которая в желаемом конечном продукте находится в положении следующего элемента (T или P), следуя против часовой стрелки или по часовой стрелке последовательности в соответствии с общей формулой (I), в ориентации от -COOH к -NH2; причем любая функциональная группа, которая может присутствовать в указанном N-защищенном аминокислотном производном, аналогично соответствующим образом защищена;
(d) удаление N-защитной группы из полученного таким образом продукта;
(e) повторение этапов (c) и (d) до тех пор пока все аминокислотные остатки не будут введены;
(f) при необходимости, селективное удаление одной или нескольких защитных функциональных групп, присутствующих в молекуле, и химическое превращение реакционноспособной группы (групп), освобожденной таким образом;
(g) отщепление полученного таким образом продукта от твердого носителя; (h) циклизация отщепленного от твердого носителя продукта;
(i) удаление любых защитных групп, присутствующих на функциональных группах любых членов цепи аминокислотных остатков, и, если желательно, любой защитной группы (групп), которые могут дополнительно присутствовать в молекуле;
(j) при необходимости, проведение дополнительных химических превращений одной или более реакционноспособных групп, присутствующих в молекуле; и
(k) при необходимости, превращение полученного таким образом продукта в его фармацевтически приемлемую соль, или превращение фармацевтически приемлемой или неприемлемой соли, полученной таким образом, в соответствующее свободное соединение формулы (I) или в другую, фармацевтически приемлемую соль.
22. Применение соединения по любому одному из пп.1-14 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики инфекции или заболеваний, связанных с такими инфекциями; особенно инфекций, связанных с заболеваниями органов дыхания или кожи, или заболеваниями мягких тканей, или желудочно-кишечными заболеваниями, или глазными заболеваниями, или заболеваниями ушей, или заболеваниями ЦНС, или заболеваниями костей, или сердечно-сосудистыми заболеваниями, или мочеполовыми заболеваниями, или внутрибольничных инфекций, или катетерсвязанных и не связанных с катетером инфекций, или инфекций мочевых путей, или инфекций кровотока; или в качестве дезинфицирующих средств или консервантов для пищевых продуктов, косметических средств, лекарственных средств и других материалов, содержащих питательные вещества.
23. Способ лечения инфекции, особенно инфекций, таких как внутрибольничные инфекции, катетерсвязанные и не связанные с катетером инфекции, инфекции мочевых путей, инфекции кровотока, или заболевания или расстройства, связанного с инфекцией, особенно заболевания или расстройства, такого как вентилятор-ассоциированная пневмония (ВАП), нозокомиальная пневмония (НАР), пневмония, связанная с оказанием медицинской помощи (НСАР), кистозный фиброз, эмфизема, астма, пневмония, эпидемический понос, некротический энтероколит, воспаление слепой кишки, гастроэнтерит, панкреатит, кератит, эндофтальмит, отит, абсцесс мозга, менингит, энцефалит, остеохондроз, перикардит, эпидидимит, простатит, уретрит, хирургические раны, травматические раны, ожоги, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтически приемлемого количества соединения по любому одному из пп.1-14 или фармацевтической композиции по любому из пп.15-17.