Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 035401

   Библиографические данные
(11)035401    (13) B1
(21)201892246

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2020.06.08
Текущий бюллетень: 2020-06  
Все публикации: 035401  
Реестр евразийского патента: 035401  

(22)2017.04.05
(51) C07D 277/54 (2006.01)
C07F 9/38 (2006.01)
C07F 9/40 (2006.01)
C07F 9/44 (2006.01)
A61K 31/662 (2006.01)
A61K 31/426 (2006.01)
A61P 31/22(2006.01)
(43)A1 2019.04.30 Бюллетень № 04  тит.лист, описание 
(45)B1 2020.06.08 Бюллетень № 06  тит.лист, описание 
(31)16000787.8
(32)2016.04.06
(33)EP
(86)EP2017/058077
(87)2017/174640 2017.10.12
(71)ИННОВЕЙТИВ МОЛЕКЬЮЛЗ ГМБХ (DE)
(72)Клейманн Геральд, Геге Кристиан (DE)
(73)ИННОВЕЙТИВ МОЛЕКЬЮЛЗ ГМБХ (DE)
(74)Фелицына С.Б. (RU)
(54)ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОТИАЗОЛА, ПОЛУЧЕННЫЕ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОВИРУСНЫХ СРЕДСТВ
   Формула 
(57) 1. Соединение, имеющее формулу (I)
Zoom in
его энантиомер, диастереоизомер, таутомер, сольват и фармацевтически приемлемая соль,
где X выбран из:
Zoom in
R1 выбран из H, атома галогена, C1-6алкила, галоген-C1-6алкила, C3-6циклоалкила, галоген-C3-6циклоалкила, -О-C1-6алкила, -О-галоген-C1-6алкила и -NH-C1-6алкила;
R2 выбран из H, -CN, -NO2, C1-10алкила, C2-10алкенила, C2-10алкинила, C0-10алкилен-C3-10циклоалкила, C0-10алкилен-C3-10гетероциклоалкила, C0-10алкилен-(5-10-членного гетероарила), C0-10алкилен-(6-10-членного арила), C0-10алкилен-(6-10-членного гетероарила), C0-10алкилен-OR11, C0-10алкилен-CO2R11, C0-10алкилен-С(=O)NR11R12, C0-10алкилен-C(=S)NR11R12, C0-10алкилен-C(=O)NR11SO2R13, C0-10алкилен-C(=S)NR11SO2R11, C0-10алкилен-C(=O)R11, C0-10алкилен-C(=S)R11, C0-10алкилен-SR11, C0-10алкилен-SOxR13, C0-10алкилен-SO3R11, C0-10алкилен-SO2NR11R12, C0-10алкилен-NR11C(=O)R11, C0-10алкилен-NR11C(=S)R11, C0-10алкилен-NR11SO2R13, C0-10алкилен-NR11C(=O)NR11R12, C0-10алкилен-NR11C(=S)NR11R12, C0-10алкилен-NR11SO2NR11R12, C0-10алкилен-NR11R12, где алкил, алкенил, алкинил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил не имеют заместителей или имеют от 1 до 7 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из оксогруппы, -CN, -NO2, OR11, O-C2-6алкилен-OR11, C1-6алкила, галоген-C1-6алкила, атома галогена, CO2R11, C(=O)NR11R12, C(=O)NR11SO2R11, C(=O)R11, SR11, SOxR11, SO3R11, P(=O)(OR11)2, SO2NR11R12, NR11C(=O)R11, NR11SO2R13, NR11C(=O)NR11R12, NR11SO2NR11R12, C3-10циклоалкила, O-C3-10циклоалкила, C3-10гетероциклоалкила, O-C3-10гетероциклоалкила и NR11R12;
R3 выбран из H, C1-6алкила, галоген-C1-6алкила, -О-C1-6алкила, -О-галоген-C1-6алкила, C3-6циклоалкила и C3-6гетероциклоалкила, где алкил, циклоалкил и гетероциклоалкил не замещены или замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, -CN, OH, оксогруппы, C1-3алкила, галоген-C1-3алкила, O-C1-3алкила, O-галоген-C1-3алкила, SO2-C1-3алкила, CO2H; или
R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членный цикл, содержащий атомы углерода, в котором 1 или 2 атома углерода могут быть заменены гетероатомами, выбранными из O, S или N, и данный цикл не имеет заместителей или имеет от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена, -CN, -NO2, OH, оксогруппы, C1-3алкила, галоген-C1-3алкила, O-C1-3алкила, O-галоген-C1-3алкила, SO2-C1-3алкила, CO2H;
R4 выбран из H, C1-6алкила, C1-6ацила, C2-6алкенила, C3-8циклоалкила и C3-8гетероциклоалкила, где алкил, ацил, алкенил, циклоалкил и гетероциклоалкил не замещены или замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, -CN, OH, оксогруппы, C1-3алкила, галоген-C1-3алкила, O-C1-3алкила, O-галоген-C1-3алкила;
R5 и R6 и R5' и R6' независимо выбраны из H, атома галогена, C1-6алкила, NH2, NHC1-6алкила,  N(C1-6алкил)2, C0-6алкилен-C(=O)NH2; или
R5 и R6 и R5' и R6' независимо вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-8-членный цикл, содержащий атомы углерода, в котором 1 или 2 атома углерода могут быть заменены гетероатомами, выбранными из О, S или N, где цикл не имеет заместителей или имеет от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена, -CN, -NO2, OH, оксогруппы, C1-3алкила, галоген-C1-3алкила, O-C1-3алкила, O-галоген-C1-3алкила, SO2-C1-3алкила, CO2H; или
R5 и R5' и R6 и R6' независимо вместе с двумя соседними атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 3-8-членный цикл, содержащий атомы углерода, в котором 1 или 2 атома углерода могут быть заменены гетероатомами, выбранными из O, S или N, при этом цикл не имеет заместителей или имеет от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена, -CN, -NO2, OH, оксогруппы, C1-3алкила, галоген-C1-3алкила, O-C1-3алкила, O-галоген-C1-3алкила, SO2-C1-3алкила, CO2H;
R7 выбран из 6-членного арила и 5- или 6-членного гетероарила, где арил и гетероарил не замещены или замещены 1-4 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, -CN, -NO2, OH, C1-6алкила, O-C1-6алкила, C3-6циклоалкила, O-C3-6циклоалкила, C3-6гетероциклоалкила, O-C3-6гетероциклоалкила, SOy-C1-6алкила, CO2H, C(=O)O-C1-6алкила, 6-10-членного арила, 5- или 10-членного гетероарила, O-(6-10-членного арила) и O-(5- или 10-членного гетероарила), где алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил не замещены или замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, -CN, -NO2, ОН, R13, OR13, CO2R11, NR11R12, C(=O)R11, C(=S)R11, C(=O)NR11R12, NR11C(=O)NR11R12, NR11C(=O)OR13, OC(=O)NR11R12, C(=S)NR11R12, NR11C(=S)NR11R12, NR11C(=S)OR13, OC(=S)NR11R12, SOy-C1-6алкила, SOy-галоген-C1-6алкила, SR11, SOxR13, SO3R11, SO2NR11R12, NR11SO2R13, NR11SO2NR11R12;
R8 выбран из H, -CN, -NO2, C1-10алкила, C2-10алкенила, C2-10алкинила, C0-10алкилен-C3-10циклоалкила, C0-10алкилен-C3-10гетероциклоалкила, C0-10алкилен-(5-10-членного гетероарила), C0-10алкилен-(6-10-членного арила), C0-10алкилен-(6-10-членного гетероарила), C0-10алкилен-OR11, C0-10алкилен-CO2R11, C0-10алкилен-С(=O)NR11R12, C0-10алкилен-C(=S)NR11R12, C0-10алкилен-C(=O)NR11SO2R13, C0-10алкилен-C(=S)NR11SO2R11, C0-10алкилен-C(=O)R11, C0-10алкилен-C(=S)R11, C0-10алкилен-SR11, C0-10алкилен-SOx-R13, C0-10алкилен-SO3R11, C0-10алкилен-SO2NR11R12, C0-10алкилен-NR11C(=O)R11, C0-10алкилен-NR11C(=S)R11, C0-10алкилен-NR11SO2R11, C0-10алкилен-NR11C(=O)NR11R12, C0-10алкилен-NR11C(=S)NR11R12, C0-10алкилен-NR11-SO2-NR11R12, C0-10алкилен-NR11R12, где алкил, алкенил, алкинил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил не имеют заместителей или имеют 1-7 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из оксогруппы, CN, -NO2, OR11, O-C2-6алкилен-OR11, C1-6алкила, галоген-C1-6алкила, атома галогена, CO2R11, CONR11R12, CONR11SO2R11, COR11, SOxR11, SO3H, PO(OH)2, SO2NR11R12, NR11COR11, NR11SO2R11, NR11-CO-NR11R12, NR11-SO2-NR11R12, C3-10циклоалкила, O-C3-10циклоалкила, C3-10гетероциклоалкила, O-C3-10гетероциклоалкила и NR11R12;
R9 выбран из C1-10алкила, C2-10алкенила, C2-10алкинила, C0-10алкилен-C3-10циклоалкила, C0-10алкилен-C3-10гетероциклоалкила, C0-10алкилен-(5-10-членного гетероарила), C0-10алкилен-(6-10-членного арила), C0-10алкилен-(6-10-членного гетероарила), C0-10алкилен-OR11, C0-10алкилен-CO2R11, C0-10алкилен-С(=O)NR11R12, C0-10алкилен-C(=S)NR11R12, C0-10алкилен-C(=O)NR11SO2R13, C0-10алкилен-C(=S)NR11SO2R11, C0-10алкилен-C(=O)R11, C0-10алкилен-C(=S)R11, C0-10алкилен-SR11, C0-10алкилен-SOxR13, C0-10алкилен-SO3R11, C0-10алкилен-SO2NR11R12, C0-10алкилен-NR11C(=O)R11, C0-10алкилен-NR11C(=S)R11, C0-10алкилен-NR11SO2R13, C0-10алкилен-NR11C(=O)NR11R12, C0-10алкилен-NR11C(=S)NR11R12, C0-10алкилен-NR11SO2NR11R12, C0-10алкилен-NR11R12, где алкил, алкенил, алкинил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил не замещены или замещены 1-7 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из оксогруппы, CN, -NO2, OR11, O-C2-6алкилен-OR11, C1-6алкила, галоген-C1-6алкила, атома галогена, CO2R11, C(=O)NR11R12, C(=O)NR11SO2R11, C(=O)R11, SR11, SOxR11, SO3R11, P(=O)(OR11)2, SO2NR11R12, NR11C(=O)R11, NR11SO2R13, NR11C(=O)NR11R12, NR11SO2NR11R12, C3-10циклоалкила, O-C3-10циклоалкила, C3-10гетероциклоалкила, O-C3-10гетероциклоалкила и NR11R12;
R11 независимо выбран из H, C1-6алкила, C0-6алкилен-C3-10циклоалкила и C0-6алкилен-C3-10гетеро­циклоалкила, где алкил, алкилен, циклоалкил и гетероциклоалкил не замещены или замещены 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, -CN, OH, оксогруппы, C1-3алкила, галоген-C1-3алкила, O-C1-3алкила, O-галоген-C1-3алкила, NH2, NH(C1-3алкил), N(C1-3алкил)2, C3-6гетероциклоалкила, C3-6циклоалкила, SO2-NHC1-3алкила, SO2-N(C1-3алкил)2 и SO2-C1-3алкила, где циклоалкил и гетероциклоалкил не замещены или замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из F, OH, оксогруппы, CH3, CHF2 и CF3;
R12 независимо выбран из H, C1-6алкила, галоген-C1-6алкила и C3-6циклоалкила; или
R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членный цикл, содержащий атомы углерода, в котором 1 или 2 атома углерода могут быть заменены гетероатомами, выбранными из O, S или N, при этом цикл не имеет заместителей или имеет от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена, -CN, -NO2, OH, оксогруппы, C1-3алкила, галоген-C1-3алкила, O-C1-3алкила, O-галоген-C1-3алкила, SO2-C1-3алкила, CO2H;
R13 независимо выбран из C1-6алкила, C0-6алкилен-C3-10циклоалкила и C0-6алкилен-C3-10гетеро­циклоалкила, где алкил, алкилен, циклоалкил и гетероциклоалкил не замещены или замещены 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, -CN, OH, оксогруппы, C1-3алкила, галоген-C1-3алкила, O-C1-3алкила, O-галоген-C1-3алкила, NH2, NH(C1-3алкил), N(C1-3алкил)2, C3-6гетероциклоалкила, C3-6циклоалкила, SO2-NHC1-3алкила, SO2-N(C1-3алкил)2 и SO2-C1-3алкила, где циклоалкил и гетероциклоалкил не замещены или замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из F, OH, оксогруппы, CH3, CHF2 и CF3;
n выбран из 0 и 1;
x независимо выбран из 1 и 2;
y независимо выбран из 0, 1 и 2;
R1 необязательно соединен с одним остатком, выбранным из R2, R3, R8, R9 или R12, образуя 5-8-членный гетероцикл, который не замещен или замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, -CN, -NO2, OH, оксогруппы, C1-3алкила, галоген-C1-3алкила, O-C1-3алкила, O-галоген-C1-3алкила, SO2-C1-3алкила, CO2H;
для любого из R1-R13 термин "гетероциклоалкил" представляет собой насыщенное или частично ненасыщенное 3-10-членное кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, и термин "гетероарил" представляет собой 5-10-членную моно- или бициклическую гетероароматическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 5 гетероатомов, независимо выбранных из N, O и S.
2. Соединение по п.1, где
R4 выбран из C1-6алкила, C1-6ацила, C3-8циклоалкила и C3-8гетероциклоалкила, где алкил, ацил, циклоалкил и гетероциклоалкил не замещены или замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, -CN, OH, оксогруппы, C1-3алкила, галоген-C1-3алкила, O-C1-3алкила, O-галоген-C1-3алкила;
R5 и R6 и R5' и R6' независимо выбраны из H и C1-3алкила; или
R5 и R6 и R5' и R6' независимо вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-8-членный цикл, содержащий атомы углерода, в котором 1 или 2 атома углерода могут быть заменены гетероатомами, выбранными из O, S или N, где цикл не имеет заместителей или имеет 1-4 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена, OH, оксогруппы, Me (-CH3), OMe (-O-CH3), CHF2, CF3, OCHF2, OCF3; или
R5 и R5' и R6 и R6' независимо вместе с двумя соседними атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 3-8-членный цикл, содержащий атомы углерода, в котором 1 или 2 атома углерода могут быть заменены гетероатомами, выбранными из O, S или N, где цикл не имеет заместителей или имеет от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена, OH, оксогруппы, Me (-CH3), OMe (- O-CH3), CHF2, CF3, OCHF2, OCF3;
R7 выбран из 6-членного арила и 5- или 6-членного гетероарила, где арил и гетероарил не замещены или замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, OH, Me (-CH3), OMe (-O-CH3), CHF2, CF3, OCHF2, OCF3, и замещены 6-членным арилом и 5- или 6-членным гетероарилом, где арил и гетероарил не замещены или замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, -CN, -NO2, OH, R13, OR13, CO2R11, NR11R12, C(=O)R11, C(=S)R11, C(=O)NR11R12, NR11C(=O)NR11R12, NR11C(=O)OR13, OC(=O)NR11R12, C(=S)NR11R12, NR11C(=S)NR11R12, NR11C(=S)OR13, OC(=S)NR11R12, SOy-C1-6алкила, SOy-галоген-C1-6алкила, SR11, SOxR13, SO3R11, SO2NR11R12, NR11SO2R13, NR11SO2NR11R12;
остальные заместители имеют значения, указанные в п.1;
для любого из R1-R13 термин "гетероциклоалкил" представляет собой насыщенное или частично ненасыщенное 3-10-членное кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, и термин "гетероарил" представляет собой 5-10-членную моно- или бициклическую гетероароматическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 5 гетероатомов, независимо выбранных из N, O и S.
3. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R7 представляет собой фенил, незамещенный или замещенный 1-4 заместителями (Rx), где 1-4 заместителя Rx могут независимо иметь значение возможных заместителей R7 по любому из предшествующих пунктов, и имеющее формулу (II)
Zoom in
4. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R7 выбран из:
Zoom in
5. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где
X выбран из:
Zoom in
R1 выбран из H, атома галогена, C1-6алкила, галоген-C1-6алкила, C3-6циклоалкила, галоген-C3-6цикло­алкила, -O-C1-6алкила, -О-галоген-C1-6алкила и -NH-C1-6алкила.
6. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где
R2 и R3 независимо выбраны из H, C1-3алкила, галоген-C1-3алкила, -О-C1-3алкила, -О-фтор-C1-3алкила, C3-6циклоалкила и C3-6гетероциклоалкила, где алкил, циклоалкил и гетероциклоалкил не замещены или замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, OH, оксогруппы, Me (-CH3), CHF2 и CF3; или
R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный цикл, содержащий атомы углерода, в котором один атом углерода может быть заменен гетероатомом, выбранным из О, S или N, где цикл не имеет заместителей или имеет 1-4 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из F, Cl, OH, оксогруппы, Me (-CH3), CHF2 и CF3;
R8 выбран из Н, -CN, -NO2, OH, C1-3алкила, O-C1-3алкила, фтор-C1-3алкила и O-фтор-C1-3алкила;
R9 выбран из C1-3алкила, т-бутила, фтор-C1-3алкила и -циклопропила;
R12 независимо выбран из H, Me (-CH3) и Et (-CH2-CH3).
7. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где n равно 0.
8. Соединение по любому из предшествующих пунктов, выбранное из:
Zoom in
Zoom in
9. Применение соединения по любому из пп.1-8 в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или нарушения, связанного с вирусными инфекциями.
10. Применение по п.9, где указанное заболевание или нарушение связано с вирусными инфекциями, вызванными вирусами герпеса, включая вирусы простого герпеса.
11. Применение соединения по любому из пп.1-8 в лечении или профилактике нейродегенеративных заболеваний, вызванных вирусами, включая болезнь Альцгеймера.
12. Применение по любому из пп.9-11, в лечении и профилактике герпетических инфекций, включая инфекции простого герпеса, у пациентов с симптомами герпеса на губах, генитального герпеса и обусловленного герпесом кератита, у пациентов с болезнью Альцгеймера, энцефалита, пневмонии, гепатита, у пациентов с подавленной иммунной системой, включая пациентов со СПИД, пациентов с раковыми заболеваниями, пациентов с генетическим иммунодефицитом, пациентов после трансплантаций, у новорожденных и младенцев, у герпес-положительных пациентов, включая пациентов с простым положительным герпесом, для подавления рецидивов (супрессивная терапия), и у пациентов, включая герпес-положительных пациентов и пациентов с простым положительным герпесом, резистентных к нуклеозидной противовирусной терапии к ацикловиру, пенцикловиру, фамцикловиру, ганцикловиру и валацикловиру.
13. Фармацевтическая композиция, обладающая противовирусной активностью, содержащая одно или больше соединений по любому из пп.1-8 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель и/или наполнитель и/или по меньшей мере одно другое противовирусное вещество, выбранное из ацикловира, валацикловира, пенцикловира, ганцикловира, фамцикловира, трифлуридина, фоскарнета и цидофовира.