Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 035363

   Библиографические данные
(11)035363    (13) B1
(21)201800348

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: C     


Документ опубликован 2020.06.02
Текущий бюллетень: 2020-06  
Все публикации: 035363  
Реестр евразийского патента: 035363  

(22)2016.12.16
(51) C07D 401/14 (2006.01)
C07D 403/04 (2006.01)
C07D 403/14 (2006.01)
A61K 31/506 (2006.01)
A61P 3/06 (2006.01)
A61P 3/10 (2006.01)
A61P 25/02 (2006.01)
A61P 35/00 (2006.01)
A61P 25/30 (2006.01)
A61P 9/00 (2006.01)
A61P 37/00 (2006.01)
A61P 7/02(2006.01)
(43)A1 2019.03.29 Бюллетень № 03  тит.лист, описание 
(45)B1 2020.06.02 Бюллетень № 06  тит.лист, описание 
(31)62/272,598; 62/423,549
(32)2015.12.29; 2016.11.17
(33)US; US
(86)IB2016/057728
(87)2017/115205 2017.07.06
(71)ПФАЙЗЕР ИНК. (US)
(72)Даулинг Мэттью, Фернандо Дилини, Футатсуги Кентаро, Хуард Ким, Маги Томас Виктор, Рэймер Брайан, Шавня Андре, Смит Аарон, Тума Бенджамин, Цай Энди, Ту Мэйхуа (US)
(73)ПФАЙЗЕР ИНК. (US)
(74)Вахнин А.М. (RU)
(54)ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-АЗАБИЦИКЛО[3.1.0]ГЕКСАНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КЕТОГЕКСОКИНАЗЫ
   Формула 
(57) 1. Соединение формулы (I)
Zoom in
или его фармацевтически приемлемая соль,
в которой Y представляет собой N или C-CN;
Z представляет собой N или CH;
X представляет собой N или CR3;
при условии, что по меньшей мере один из Y, Z или X представляет собой N;
R1 представляет собой C3-7циклоалкил или 4-7-членный гетероциклический фрагмент, причем гетероциклический фрагмент содержит от 1 до 2 атомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и где циклоалкильный или гетероциклический фрагмент содержит от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из -C1-3алкила и -OH, при условии, что существует не более чем один -OH заместитель; или N(C1-3алкил)2, NH(C1-3алкил) или NH(C3-4циклоалкил), причем каждый C1-3алкил замещен от 0 до 1 OH;
R2 представляет собой -(L)m-CON(RN)2, -(L)m-SO2RS, -L-(CH2)nSO2RS, -L-(CH2)nCO2H, -L-(CH2)nC(O)RC, -L-(CH2)nCONHSO2RS, -L-(CH2)nSO2NHCORS, -L-(CH2)nSO2NHCONH2 или -L-(CH2)n-тетразол-5-ил;
m равен 0 или 1;
n равен 0 или 1;
RN представляет собой H или -C1-3алкил;
RS представляет собой H или -C1-3алкил;
L представляет собой CH2, CHF или CF2;
RC представляет собой -C1-4алкилокси, -C1-4алкилоксикарбонилокси-C1-4алкилокси или -C1-4алкил­карбонилокси-C1-4алкилокси;
R3 представляет собой H, галоген, -CN, -C1-3алкил, -OC1-3алкил, -C1-3алкил, замещенный от 1 до 3 атомами галогена, или -C3-4циклоалкил; и
R4 представляет собой циклопропил, циклобутил или -C1-3алкил, замещенный от 0 до 5 атомами галогена, как позволяет валентность.
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором
Y представляет собой N или C-CN;
Z представляет собой N или CH;
X представляет собой CR3;
при условии, что по меньшей мере один из Y или Z представляет собой N;
R1 представляет собой C3-7циклоалкил или 4-7-членный гетероциклический фрагмент, причем гетероциклический фрагмент содержит от 1 до 2 атомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и где циклоалкильный или гетероциклический фрагмент содержит от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из -C1-3алкила и -OH, при условии, что существует не более чем один -OH заместитель; или N(C1-3алкил)2, NH(C1-3алкил) или NH(C3-4циклоалкил), причем каждый C1-3алкил замещен от 0 до 1 OH;
R2 представляет собой -(L)m-CON(RN)2, -(L)m-SO2RS, -L-(CH2)nSO2RS, -L-(CH2)nCO2H, -L-(CH2)nC(O)RC, -L-(CH2)nCONHSO2RS, -L-(CH2)nSO2NHCORS, -L-(CH2)nSO2NHCONH2 или -L-(CH2)n-тетразол-5-ил;
m равен 0 или 1;
n равен 0 или 1;
RN представляет собой H или -C1-3алкил;
RS представляет собой H или -C1-3алкил;
L представляет собой CH2, CHF или CF2;
RC представляет собой -C1-4алкилокси, -C1-4алкилоксикарбонилокси-C1-4алкилокси или -C1-4алкил­карбонилокси-C1-4алкилокси;
R3 представляет собой H, галоген, -CN, -C1-3алкил, -OC1-3алкил, -C1-3алкил, замещенный от 1 до 3 атомами галогена, или -C3-4циклоалкил; и
R4 представляет собой -C1-3алкил, замещенный от 0 до 5 атомами галогена, как позволяет валентность.
3. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором
Y представляет собой C-CN;
Z представляет собой N;
X представляет собой CR3;
R1 представляет собой C3-7циклоалкил или 4-7-членный гетероциклический фрагмент, причем гетероциклический фрагмент содержит от 1 до 2 атомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и где циклоалкильный или гетероциклический фрагмент содержит от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из -C1-3алкила и -OH, при условии, что существует не более чем один -OH заместитель;
R2 представляет собой -(L)m-CON(RN)2, -(L)m-SO2RS, -L-(CH2)nSO2RS, -L-(CH2)nCO2H, -L-(CH2)nC(O)RC, -L-(CH2)nCONHSO2RS, -L-(CH2)nSO2NHCORS или -L-(CH2)n-тетразол-5-ил;
m равен 0 или 1;
n равен 0 или 1;
RN представляет собой H или -C1-3алкил;
RS представляет собой H или -C1-3алкил;
L представляет собой CH2, CHF или CF2;
RC представляет собой -C1-4алкилокси, -C1-4алкилоксикарбонилокси-C1-4алкилокси или -C1-4алкилкарбонилокси-C1-4алкилокси;
R3 представляет собой H, галоген, -CN, -C1-3алкил, -OC1-3алкил, -C1-3алкил, замещенный от 1 до 3 атомами галогена, или -C3-4циклоалкил; и
R4 представляет собой -C1-3алкил, замещенный от 0 до 5 атомами галогена, как позволяет валентность.
4. Соединение по какому-либо одному из пп.1, 2 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором
Y представляет собой N;
Z представляет собой N;
X представляет собой CR3;
R1 представляет собой C3-7циклоалкил или 4-7-членный гетероциклический фрагмент, причем гетероциклический фрагмент содержит от 1 до 2 атомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и где циклоалкильный или гетероциклический фрагмент содержит от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из -C1-3алкила и -OH, при условии, что существует не более чем один -OH заместитель;
R2 представляет собой -(L)m-CON(RN)2, -(L)m-SO2RS, -L-(CH2)nSO2RS, -L-(CH2)nCO2H, -L-(CH2)nC(O)RC, -L-(CH2)nCONHSO2RS, -L-(CH2)nSO2NHCORS или -L-(CH2)n-тетразол-5-ил;
m равен 0 или 1;
n равен 0 или 1;
RN представляет собой H или -C1-3алкил;
RS представляет собой H или -C1-3алкил;
L представляет собой CH2, CHF или CF2;
RC представляет собой -C1-4алкилокси, -C1-4алкилоксикарбонилокси-C1-4алкилокси или -C1-4алкил­карбонилокси-C1-4алкилокси;
R3 представляет собой H, галоген, -CN, -C1-3алкил, -OC1-3алкил, -C1-3алкил, замещенный от 1 до 3 атомами галогена, или -C3-4циклоалкил; и
R4 представляет собой -C1-3алкил, замещенный от 0 до 5 атомами галогена, как позволяет валентность.
5. Соединение по какому-либо одному из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором RS представляет собой H или -CH3.
6. Соединение по какому-либо одному из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R2 представляет собой -CH2CO2H, -CH2CO2CH3 или -CH2CO2CH2CH3.
7. Соединение по какому-либо одному из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R3 представляет собой H, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -O-CH3, циклопропил или CN.
8. Соединение по какому-либо одному из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R4 представляет собой -CF3, -CHF2 или -CF2CH3.
9. Соединение по какому-либо одному из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R1 представляет собой 4-7-членный гетероциклический фрагмент, выбранный из азетидин-1-ила, пирролидин-1-ила и пиперидин-1-ила, имеющий от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из -CH3 и -OH, при условии, что существует не более чем один -OH заместитель.
10. Соединение по какому-либо одному из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R1 представляет собой азетидин-1-ил, имеющий от 1 до 2 -CH3 заместителей и имеющий от 0 до 1 -OH заместителя, и в котором Y представляет собой C-CN и Z представляет собой N или Y и Z, каждый, представляют собой N.
11. Соединение по какому-либо одному из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R1 представляет собой циклобутил, имеющий от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из -CH3 и -OH, при условии, что существует не более чем один -OH заместитель.
12. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из:
[(1R,5S,6R)-3-{5-циано-6-[(2S,3R)-3-гидрокси-2-метилазетидин-1-ил]-4-(трифторметил)пиридин-2-ил}-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]уксусной кислоты;
[(1R,5S,6R)-3-{3-хлор-5-циано-6-[(2S,3R)-3-гидрокси-2-метилазетидин-1-ил]-4-(трифторметил)пиридин-2-ил}-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]уксусной кислоты;
метил[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-метилазетидин-1-ил]-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил}-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]ацетата;
[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-метилазетидин-1-ил]-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил}-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]уксусной кислоты;
[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-гидрокси-2-метилазетидин-1-ил]-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил}-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]уксусной кислоты;
[(1R,5S,6R)-3-{5-циклопропил-2-[(2S,3R)-3-гидрокси-2-метилазетидин-1-ил]-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил}-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]уксусной кислоты;
[(1R,5S,6R)-3-{5-этил-2-[(2S,3R)-3-гидрокси-2-метилазетидин-1-ил]-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил}-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]уксусной кислоты;
[(1R,5S,6R)-3-{3-хлор-2-(1,1-дифторэтил)-6-[(2S,3R)-3-гидрокси-2-метилазетидин-1-ил]пиридин-4-ил}-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]уксусной кислоты и
[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-гидрокси-2-метилазетидин-1-ил]-5-метокси-6-(трифторметил)­пиримидин-4-ил}-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]уксусной кислоты.
13. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из:
Zoom in
14. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из:
(2S,3R)-2,3-диметил-1-[4-{(1R,5S,6S)-6-[(метилсульфонил)метил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}-6-(трифторметил)пиримидин-2-ил]азетидин-3-ола;
2-[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-метилазетидин-1-ил]-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил}-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]-N-(метилсульфонил)ацетамида и
(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-метилазетидин-1-ил]-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил}-6-(1H-тетразол-5-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана.
15. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из:
[(1R,5S,6R)-3-{5-циано-6-[(2S,3R)-3-гидрокси-2-метилазетидин-1-ил]-4-(трифторметил)пиридин-2-ил}-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]уксусной кислоты;
[(1R,5S,6R)-3-{3-хлор-5-циано-6-[(2S,3R)-3-гидрокси-2-метилазетидин-1-ил]-4-(трифторметил)пиридин-2-ил}-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]уксусной кислоты;
[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-метилазетидин-1-ил]-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил}-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]уксусной кислоты;
[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-гидрокси-2-метилазетидин-1-ил]-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил}-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]уксусной кислоты;
[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-гидрокси-2-метилазетидин-1-ил]-5-метил-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил}-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]уксусной кислоты и
[(1R,5S,6R)-3-{5-циано-4-(1,1-дифторэтил)-3-фтор-6-[(2S,3R)-3-гидрокси-2-метилазетидин-1-ил]пиридин-2-ил}-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]уксусной кислоты.
16. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-метилазетидин-1-ил]-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил}-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]уксусную кислоту.
17. Соединение по п.16, причем соединение находится в кристаллической форме [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-метилазетидин-1-ил]-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил}-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]уксусной кислоты.
18. Соединение по п.17, где кристаллическая форма характеризуется фактически следующими основными пиками порошковой рентгеновской дифрактограммы, выраженными через углы 2q, как измерено с использованием медного излучения, выбранными из 9,0, 10,4, 15,0 и 21,4 ±0,2°.
19. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-гидрокси-2-метилазетидин-1-ил]-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил}-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]уксусную кислоту.
20. Соединение по п.19, где соединение представляет собой кристаллическую форму натриевой соли [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-гидрокси-2-метилазетидин-1-ил]-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил}-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]уксусной кислоты.
21. Соединение по п.20, где кристаллическая форма характеризуется фактически следующими основными пиками порошковой рентгеновской дифрактограммы, выраженными через углы 2q, как измерено с использованием медного излучения, выбранными из 5,9, 11,5, 11,8, 13,3 и 21,5 ±0,2°.
22. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, для которого показан ингибитор KHK, содержащая соединение формулы (I) по какому-либо из пп.1-21 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент.
23. Способ лечения заболевания, для которого показан ингибитор KHK, где способ включает введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) по какому-либо одному из пп.1-21 или его фармацевтически приемлемой соли.