Евразийский сервер публикаций

Евразийский патент № 035312

   Библиографические данные
(11)035312    (13) B1
(21)201792689

 A ]   B ]   C ]   D ]   E ]   F ]   G ]   H ] 

Текущий раздел: A     


Документ опубликован 2020.05.27
Текущий бюллетень: 2020-05  
Все публикации: 035312  
Реестр евразийского патента: 035312  

(22)2016.06.10
(51) A61K 31/506 (2006.01)
A61K 31/5377 (2006.01)
A61P 3/00 (2006.01)
A61P 5/00 (2006.01)
A61P 9/00 (2006.01)
A61P 11/00 (2006.01)
A61P 17/00 (2006.01)
A61P 25/00 (2006.01)
A61P 31/12 (2006.01)
A61P 35/00 (2006.01)
A61P 37/00 (2006.01)
C07D 471/04(2006.01)
(43)A1 2018.07.31 Бюллетень № 07  тит.лист, описание 
(45)B1 2020.05.27 Бюллетень № 05  тит.лист, описание 
(31)15382305.9
(32)2015.06.11
(33)EP
(86)EP2016/063391
(87)2016/198663 2016.12.15
(71)АЛЬМИРАЛЬ, С.А. (ES)
(72)Эстеве Триас Кристина, Тальтавуль Моль Хоан, Гонсалес Родригес Хакоб, Видаль Хуан Бернат (ES)
(73)АЛЬМИРАЛЬ, С.А. (ES)
(74)Веселицкая И.А., Веселицкий М.Б., Кузенкова Н.В., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В., Соколов Р.А., Кузнецова Т.В. (RU)
(54)ПРОИЗВОДНЫЕ 2-(ПИРАЗОЛОПИРИДИН-3-ИЛ)ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ JAK
   Формула 
(57) 1. Производное 2-(пиразолопиридин-3-ил)пиримидина формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват, или N-оксид, или стереоизомер, или дейтерированное производное:
Zoom in
в которой X обозначает -О- или группу -NR3-;
R1 обозначает атом водорода, атом фтора, атом хлора или метильную группу;
R2 обозначает атом водорода или атом фтора;
R3 обозначает атом водорода;
G1 обозначает группу -CN, группу -O-R6 или моноциклическую 5-6-членную гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, S и N, которая является незамещенной или содержит один или более заместителей, выбранных из атома галогена, гидроксигруппы, линейной или разветвленной C1-C4-алкильной группы, линейной или разветвленной C1-C2-гидроксиалкильной группы или линейной или разветвленной C1-C4-алкоксигруппы;
Q выбран из группы, включающей:
Zoom in
где R4 обозначает группу -CO(CH2)1-2-OH или группу -CO(CH2)1-2-CN;
R5 обозначает группу -(CH2)m-CN или группу -(CH2)m-OH;
G2 обозначает фенильную группу, пиримидиновую группу или пиридиновую группу, где фенильная, пиримидиновая и пиридиновая группы являются незамещенными или содержат один или более заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу, гидроксигруппу, группу -CN;
R6 обозначает линейную или разветвленную (С1-C6-алкокси)(С1-C6-алкильную) группу или линейную или разветвленную C1-C6-алкильную группу, где указанная линейная или разветвленная C1-C6-алкильная группа является незамещенной или содержит один или более заместителей, выбранных из атома галогена и гидроксигруппы;
R' обозначает атом водорода, линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу, линейную или разветвленную C1-C3-гидроксиалкильную группу, линейную или разветвленную C1-C3-алкоксигруппу;
m независимо имеет значение, равное от 0 до 3.
2. Производное 2-(пиразолопиридин-3-ил)пиримидина по п.1, в котором R1 обозначает атом фтора, атом водорода или метильную группу.
3. Производное 2-(пиразолопиридин-3-ил)пиримидина по п.1 или 2, в котором R2 обозначает атом водорода.
4. Производное 2-(пиразолопиридин-3-ил)пиримидина по любому из пп.1-3, в котором Q обозначает Qa.
5. Производное 2-(пиразолопиридин-3-ил)пиримидина по п.4, в котором R4 обозначает группу -C(O)CH2OH или группу -C(O)CH2CN.
6. Производное 2-(пиразолопиридин-3-ил)пиримидина по п.1, в котором
R1 обозначает атом водорода, атом фтора, атом хлора или метильную группу, предпочтительно атом фтора, атом водорода или метильную группу;
R2 обозначает атом водорода или атом фтора, предпочтительно атом водорода;
X обозначает -О- или группу -NR3-;
R3 обозначает атом водорода;
Q обозначает Qa;
R4 обозначает группу -CO(CH2)1-2-OH или группу -CO(CH2)1-2-CN, предпочтительно группу -C(O)CH2OH или группу -C(O)CH2CN;
G1 обозначает группу -O-R6, группу -CN или моноциклическую 5-6-членную гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, S и N, которая является незамещенной или содержит один или более заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу, линейную или разветвленную C1-C2-гидроксиалкильную группу или линейную или разветвленную C1-C4-алкоксигруппу; и
R6 обозначает линейную или разветвленную (С1-C6-алкокси)(С1-C6-алкильную) группу или линейную или разветвленную C1-C6-алкильную группу, где указанная линейная или разветвленная C1-C6-алкильная группа является незамещенной или содержит один или более заместителей, выбранных из атома галогена и гидроксигруппы.
7. Производное 2-(пиразолопиридин-3-ил)пиримидина по п.1, в котором
X обозначает -О- или группу -NR3-;
R1 обозначает атом водорода, атом фтора или метильную группу;
R2 обозначает атом водорода или атом фтора;
R3 обозначает атом водорода;
G1 обозначает группу -O-R6, группу -CN, пиридинильную группу, пиразолильную группу, пиперидинильную группу, пиперазинильную группу, морфолинильную группу, где пиридинильная, пиразолильная, пиперидинильная, пиперазинильная и морфолинильная группы являются незамещенными или содержат один или более заместителей, выбранных из гидроксигруппы, метильной группы, группы -CH2OH, группы -CH2-С(OH)(CH3)2 или метоксигруппы;
R4 обозначает группу -СО(CH2)-OH или группу -CO(CH2)-CN;
R5 обозначает группу -CH2-CN;
G2 обозначает пиримидиновую группу или пиридиновую группу, где пиримидиновая и пиридиновая группы являются незамещенными или замещены атомом фтора; и
R6 обозначает группу -(CH2)2OCH3, группу -(CH2)2OCH2CH3, группу -CH(CH3)CH2OCH3, метильную группу, этильную группу, бутильную группу, группу -CH2CF3, группу -CH2CHF2, группу -CH(CH3)2, группу -(CH2)2-3-OH, группу -CH(CH3)-CH2OH или группу -CH2CH(OH)CH2OH.
8. Производное 2-(пиразолопиридин-3-ил)пиримидина по п.1, которое представляет собой одно из следующих соединений:
(транс-4-{[5-фтор-6-(2-гидроксиэтокси)-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил]амино}­циклогексил)ацетонитрил;
{транс-4-[(6-{[(2S)-2,3-дигидроксипропил]окси}-5-фтор-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил)амино]циклогексил}ацетонитрил;
{транс-4-[(6-{[(2R)-2,3-дигидроксипропил]окси}-5-фтор-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил)амино]циклогексил}ацетонитрил;
2-[(5-фтор-6-{[(1S)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)этил]амино}-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил)окси]этанол;
(2S)-3-[(5-фтор-6-{[(1S)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)этил]амино}-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил)окси]пропан-1,2-диол;
3-((3R)-3-{[5-фтор-6-(2-гидроксиэтокси)-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил]амино}­пиперидин-1-ил)-3-оксопропаннитрил;
3-{(3R)-3-[(6-бутокси-5-фтор-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}-3-оксопропаннитрил;
3-((3R)-3-{[6-(2-этоксиэтокси)-5-фтор-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил]амино}­пиперидин-1-ил)-3-оксопропаннитрил;
3-((3R)-3-{[5-фтор-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил]амино}пиперидин-1-ил)-3-оксопропаннитрил;
3-((3R)-3-{[5-фтор-6-(2-метилпиридин-4-ил)-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил]амино}пиперидин-1-ил)-3-оксопропаннитрил;
2-((3R)-3-{[6-(2-метоксиэтокси)-5-метил-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил]амино}­пиперидин-1-ил)-2-оксоэтанол;
2-((3R)-3-{[5-фтор-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-6-(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил]амино}­пиперидин-1-ил)-2-оксоэтанол;
2-((3R)-3-{[5-фтор-6-(2-метилпиридин-4-ил)-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил]амино}пиперидин-1-ил)-2-оксоэтанол;
2-((3R)-3-{[5-фтор-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил]амино}пиперидин-1-ил)-2-оксоэтанол;
2-((3R)-3-{[5-фтор-6-(6-метилпиридин-3-ил)-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил]амино}пиперидин-1-ил)-2-оксоэтанол;
2-[(3R)-3-({5-фтор-6-[2-(гидроксиметил)пиридин-4-ил]-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил}амино)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтанол;
2-((3R)-3-{[5-фтор-6-(2-метоксиэтокси)-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил]амино}­пиперидин-1-ил)-2-оксоэтанол;
2-((3R)-3-{[5-фтор-6-(2-гидроксиэтокси)-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил]амино}­пиперидин-1-ил)-2-оксоэтанол;
3-[(5-фтор-6-{[(3R)-1-гликолоилпиперидин-3-ил]амино}-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил)окси]пропан-1-ол;
2-{(3R)-3-[(5-фтор-6-метокси-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтанол;
2-{(3R)-3-[(6-этокси-5-фтор-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтанол;
5-фтор-6-{[(3R)-1-гликолоилпиперидин-3-ил]амино}-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-4-карбонитрил;
2-((3R)-3-{[5-фтор-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил]амино}­пиперидин-1-ил)-2-оксоэтанол;
2-((3R)-3-{[6-(2,2-дифторэтокси)-5-фтор-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил]амино}­пиперидин-1-ил)-2-оксоэтанол;
2-{(3R)-3-[(5-фтор-6-изопропокси-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил)амино]­пиперидин-1-ил}-2-оксоэтанол;
2-[(3R)-3-({5-фтор-6-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил}амино)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтанол;
(2S)-2-[(5-фтор-6-{[(3R)-1-гликолоилпиперидин-3-ил]амино}-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил)окси]пропан-1-ол;
2-[(3R)-3-({5-фтор-6-[(1R)-2-метокси-1-метилэтокси]-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил}амино)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтанол;
(2R)-2-[(5-фтор-6-{[(3R)-1-гликолоилпиперидин-3-ил]амино}-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил)окси]пропан-1-ол;
2-{(3R)-3-[(5-фтор-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-6-пиридин-3-илпиримидин-4-ил)амино]­пиперидин-1-ил}-2-оксоэтанол;
2-{(3R)-3-[(5-фтор-6-метокси-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил)окси]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтанол;
3-{(3R)-3-[(5-фтор-6-метокси-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил)окси]пиперидин-1-ил}-3-оксопропаннитрил;
2-((3R)-3-{[5-фтор-6-(2-гидроксиэтокси)-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил]окси}­пиперидин-1-ил)-2-оксоэтанол;
3-((3R)-3-{[5-фтор-6-(2-гидроксиэтокси)-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил]окси}­пиперидин-1-ил)-3-оксопропаннитрил;
2-((3R)-3-{[5-фтор-6-(2-метилпиридин-4-ил)-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил]окси}­пиперидин-1-ил)-2-оксоэтанол;
3-((3R)-3-{[5-фтор-6-(2-метилпиридин-4-ил)-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил]окси}­пиперидин-1-ил)-3-оксопропаннитрил;
3-[(3R)-3-({5-фтор-6-[2-(гидроксиметил)пиридин-4-ил]-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-ил]-3-оксопропаннитрил;
2-[(3R)-3-({5-фтор-6-[2-(гидроксиметил)пиридин-4-ил]-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтанол;
3-[(3R)-3-({5-фтор-6-[2-(гидроксиметил)пиридин-4-ил]-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил}амино)пиперидин-1-ил]-3-оксопропаннитрил;
2-{(3R)-3-[(5-фтор-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-6-пиридин-4-илпиримидин-4-ил)амино]­пиперидин-1-ил}-2-оксоэтанол;
2-{(3R)-3-[(5-фтор-2'-метил-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-4,5'-бипиримидин-6-ил)амино]­пиперидин-1-ил}-2-оксоэтанол;
2-((3R)-3-{[6-(2-этоксиэтокси)-5-фтор-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил]амино}­пиперидин-1-ил)-2-оксоэтанол;
2-[(3R)-3-({5-фтор-6-[6-(гидроксиметил)пиридин-3-ил]-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил}амино)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтанол;
3-[(3R)-3-({5-фтор-6-[6-(гидроксиметил)пиридин-3-ил]-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил}амино)пиперидин-1-ил]-3-оксопропаннитрил;
2-((3R)-3-{[6-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-5-фтор-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил]амино}пиперидин-1-ил)-2-оксоэтанол;
3-((3R)-3-{[6-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-5-фтор-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил]амино}пиперидин-1-ил)-3-оксопропаннитрил;
2-[(3R)-3-({5-фтор-6-[5-(гидроксиметил)пиридин-3-ил]-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил}амино)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтанол;
3-[(3R)-3-({5-фтор-6-[5-(гидроксиметил)пиридин-3-ил]-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил}амино)пиперидин-1-ил]-3-оксопропаннитрил;
(2S)-1-[(5-фтор-6-{[(3R)-1-гликолоилпиперидин-3-ил]окси}-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил)окси]пропан-2-ол;
2-{(3R)-3-[(6-метокси-5-метил-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтанол;
2-{(3R)-3-[(6-метокси-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтанол;
3-{(3R)-3-[(6-метокси-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}-3-оксопропаннитрил;
2-((3R)-3-{[6-(2-метоксиэтокси)-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил]амино}пиперидин-1-ил)-2-оксоэтанол;
3-((3R)-3-{[6-(2-метоксиэтокси)-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил]амино}пиперидин-1-ил)-3-оксопропаннитрил;
2-((3R)-3-{[6-(2-метоксипиридин-4-ил)-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил]амино}­пиперидин-1-ил)-2-оксоэтанол;
2-((3R)-3-{[6-(6-метилпиридин-3-ил)-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил]амино}­пиперидин-1-ил)-2-оксоэтанол;
3-((3R)-3-{[6-(6-метилпиридин-3-ил)-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил]амино}­пиперидин-1-ил)-3-оксопропаннитрил;
2-((3R)-3-{[6-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил]амино}­пиперидин-1-ил)-2-оксоэтанол;
3-((3R)-3-{[6-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил]амино}­пиперидин-1-ил)-3-оксопропаннитрил;
3-((3R)-3-{[6-(2-гидроксиэтокси)-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил]амино}­пиперидин-1-ил)-3-оксопропаннитрил;
5-(6-{[(3R)-1-гликолоилпиперидин-3-ил]амино}-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил)пиридин-3-ол;
3-((3R)-3-{[6-(5-гидроксипиридин-3-ил)-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил]амино}­пиперидин-1-ил)-3-оксопропаннитрил, или
его фармацевтически приемлемая соль, N-оксид, сольват, стереоизомер или дейтерированное производное.
9. Производное 2-(пиразолопиридин-3-ил)пиримидина по п.1, которое представляет собой 3-[(5-фтор-6-{[(3R)-1-гликолоилпиперидин-3-ил]амино}-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил)окси]пропан-1-ол или его фармацевтически приемлемую соль, N-оксид, сольват, стереоизомер или дейтерированное производное.
10. Производное 2-(пиразолопиридин-3-ил)пиримидина по п.1, которое представляет собой 2-{(3R)-3-[(5-фтор-6-метокси-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтанол или его фармацевтически приемлемую соль, N-оксид, сольват, стереоизомер или дейтерированное производное.
11. Производное 2-(пиразолопиридин-3-ил)пиримидина по п.1, которое представляет собой 3-((3R)-3-{[6-(2-метоксиэтокси)-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил]амино}пиперидин-1-ил)-3-оксопропаннитрил или его фармацевтически приемлемую соль, N-оксид, сольват, стереоизомер или дейтерированное производное.
12. Производное 2-(пиразолопиридин-3-ил)пиримидина по п.1, которое представляет собой 3-((3R)-3-{[6-(2-гидроксиэтокси)-2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил]амино}пиперидин-1-ил)-3-оксопропаннитрил или его фармацевтически приемлемую соль, N-оксид, сольват, стереоизомер или дейтерированное производное.
13. Применение производного 2-(пиразолопиридин-3-ил)пиримидина по любому из пп.1-12 для лечения патологического состояния или заболевания, протекание которого улучшается при ингибировании киназ Janus.
14. Применение производного 2-(пиразолопиридин-3-ил)пиримидина по п.13, где патологическое состояние или заболевание выбрано из группы, включающей атопический дерматит, псориаз, хроническую экзему кистей рук, кожную волчанку, гнездную алопецию и витилиго.
15. Фармацевтическая композиция, содержащая производное 2-(пиразолопиридин-3-ил)пиримидина по любому из пп.1-12, которое обладает ингибирующей активностью по отношению к JAK, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
16. Применение производного 2-(пиразолопиридин-3-ил)пиримидина по любому из пп.1-12 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения патологического состояния или заболевания, определенного в п.13 или 14.
17. Способ лечения субъекта, страдающего от патологического состояния или заболевания, определенного в п.13 или 14, который включает введение указанному субъекту производного 2-(пиразолопиридин-3-ил)пиримидина по любому из пп.1-12 или фармацевтической композиции по п.15 в терапевтически эффективном количестве.